Anticonvulsivantes

Para entender cómo utilizar los FAC, es importante conocer los siguientes conceptos [1,2]:

• Crise epiléptica: ocurrencia de signos y síntomas transitorios derivados de una hiperactivación sincrónica cerebral.
• Crise epiléptica provocada/Crise epiléptica sintomática aguda: crisis desencadenada por un insulto temporal/reversible que haya reducido el umbral convulsivo, como abstinencia alcohólica, fiebre y conmoción cerebral. Crisis provocada y crisis sintomática aguda son consideradas sinónimos.
• Crise epiléptica no provocada: crisis fuera de contexto de insultos que hayan reducido el umbral convulsivo.
• Crise epiléptica reflexa: crisis desencadenada por un estímulo sensorial específico (ej: estímulo luminoso) o proceso cognitivo interno.

La ocurrencia de una crisis levanta la sospecha de si el paciente tiene epilepsia. La epilepsia se caracteriza por la predisposición persistente a presentar crisis. Estimar la probabilidad de nuevas crisis es central en el diagnóstico. Grandes estudios han encontrado que el riesgo de recurrencia después de una crisis no provocada única es del 40% al 52%. Existen 4 factores asociados a un riesgo elevado (> 60%) de recurrencia:

• Otra crisis no provocada después de 24 horas de la primera crisis
• Crise durante el sueño
• Eletroencefalograma alterado
• Neuroimagen alterada

Así, la epilepsia puede definirse clínicamente conforme a tabla 1 .

Tabla 1

Las epilepsias pueden tener causas estructurales (cuando existe una anormalidad perceptible en la neuroimagen), genéticas (p. ej.: mutaciones en canales iónicos), infecciosas, metabólicas, autoinmunes e idiopáticas.

Las definiciones presentadas necesitan aclaraciones:

1. Aunque el diagnóstico de epilepsia requiere de una crisis no provocada, los pacientes con epilepsia también pueden tener crisis provocadas. En realidad, pacientes con epilepsia tienen mayor probabilidad de una crisis provocada, ya que tienen predisposición persistente a crisis y un estímulo sutil puede ser suficiente. En personas sin epilepsia, el factor provocador debe ser más intenso.
2. Siempre existe alguna imprecisión en definir una crisis como no provocada., ya que nunca hay certeza absoluta de la ausencia de un factor provocativo.
3. Crises reflejas, a pesar de que a rigor sean provocadas, muestran una tendencia a generar crisis repetidas de manera anormal. Así, tiene un significado clínico similar al de una crisis no provocada.
4. Un factor transitorio en un cerebro normal que causa una crisis epiléptica no sugiere el diagnóstico de epilepsia. Sin embargo, se debe tener cuidado para no confundir factor provocativo con etiología, especialmente en enfermedades que provocan una tendencia a crisis recurrentes. Por ejemplo, si un paciente tiene una crisis y la neuroimagen muestra un tumor cortical, es más probable que la interpretación más coherente sea de una epilepsia secundaria a la neoplasia, y no de una crisis provocada por el tumor.

Estos conceptos son importantes para definir quién necesita un FAC.

Sabendo definir qué es crisis y sus precipitantes, es necesario separar las crisis en focos o generalizadas. Esta división tiene influencia en la elección de cuál fármaco debe ser prescrito.

• Crise de inicio focal: inicio de actividad epiléptica en solo un hemisferio cerebral. Tipo de crisis más común del adulto. Pueden ser subdivididas en perceptivas, cuando la percepción del evento se mantiene, y disperceptivas.
• Crise de inicio generalizado: inicio de actividad epiléptica simultáneamente en ambos los hemisferios cerebrales.

La distinción de focal y generalizada es un juicio que involucra la semiología de la crisis, electroencefalograma y otros exámenes, como la neuroimagen. Las crisis se clasifican en relación con la manera en que comienzan. Cuando no hay suficiente información para un análisis seguro, la crisis puede clasificarse como de inicio desconocido.

Ejemplos prácticos:

1. Un paciente sin insultos agudos con dos episodios típicos de crisis epiléptica separados por más de 24 horas.

Tipo de crisis: no provocada. ¿Tiene epilepsia? Sí.

2. Un paciente con hiponatremia aguda presenta 3 crisis epilépticas.

Tipo de crisis: provocada. ¿Tiene epilepsia? No.

3. Un paciente con AVC desde hace 5 años presenta crisis epiléptica. Sin insultos agudos identificados.

Tipo de crisis: no provocada. ¿Tiene epilepsia? Sí.

Para más detalles sobre el enfoque del primer episodio convulsivo, consulte el episodio 98: abordaje a la primera crisis .

Los fármacos anticrisis (FAC) suprimen la hiperactividad en los circuitos cerebrales, protegiendo contra crisis. Conocer los mecanismos de acción es útil especialmente en casos refractarios, en los que es necesaria una combinación de fármacos con mecanismos diferentes. A continuación se presentan los principales mecanismos de acción y sus representantes.

• Bloqueo de canales de Na+: actúan prolongando la inactivación del canal e impidiendo la propagación de las corrientes epileptogénicas. Los principales representantes son la fenitoína (hidantal®), carbamazepina, lamotrigina y lacosamida.
• Aumento de la actividad inhibitoria del ácido beta gama aminobutírico (GABA): actúan alostéricamente en el receptor GABAa aumentando la conductancia de los canales de cloro. Esto aumenta la capacidad del GABA de realizar su función inhibitoria. Fenobarbital (gardenal®) y benzodiazepinas son los principales representantes de la clase.
• Ligantes de la SV2A: Esta proteína se encuentra en vesículas secretoras de neuronas y es el principal objetivo molecular del levetiracetam (keppra®). El mecanismo propuesto es disminuir el restablecimiento de vesículas sinápticas durante la hiperactivación.
• Gabapentinoides: actúan como ligantes de una subunidad de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los principales representantes son la pregabalina y la gabapentina. También son conocidos por su papel en el control del dolor neuropático (vea más en "Gabapentinoides, Dolor Neuropático y Eventos Adversos ").
• Mecanismos múltiples: algunos medicamentos no poseen un mecanismo de acción bien definido. Puede existir más de un sitio de acción que justifique su efecto anticrisis, como el bloqueo de canales de calcio, potasio y el bloqueo del receptor AMPA de glutamato. Ejemplos de esta categoría son el valproato y el topiramato.

Debemos prescribir FAC continuos cuando el paciente se ajuste a las siguientes situaciones:

• Prellenar la definición de epilepsia.
• En contextos agudos, como abortivo para crisis y en la profilaxis secundaria de crisis provocadas. Ejemplos de esta categoría son crisis causadas por trauma cráneo encefálico (TCE), trombosis venosa cerebral (TVC), hemorragia subaracnoidea (HSA) o encefalitis. En estos casos, la prescripción del FAC puede mantenerse mientras dure el factor de riesgo presentado por el paciente y la desprescripción debe reevaluarse ambulatoriamente o durante la internación en casos de insultos tóxico-metabólicos resueltos.

En la mayoría de los escenarios, no hay recomendación de prescripción profiláctica de FAC antes de que ocurra una crisis (profilaxis primaria). Esta conducta está asociada con peores desenlaces cognitivos a largo plazo. Una excepción es la profilaxis primaria de crisis precoces (en los primeros 7 días) después de un trauma craneoencefálico grave. Tal indicación aún posee bajo nivel de evidencia por directrices (IIA) y busca disminuir complicaciones como el estado epiléptico en pacientes con factores de riesgo (vea tabla 2 ) [3].

Tabla 2

En situaciones de profilaxis, se eligen medicamentos que alcanzan rápidamente el nivel terapéutico en la sangre, permiten dosis de ataque y están disponibles en formulación intravenosa. En Brasil, la elección más común será la fenitoína. Existe la opción del levetiracetam, que aunque poco disponible en la formulación intravenosa, puede ser administrado por vía oral o por sonda nasogástrica/entérica. La fenitoína no debe ser administrada por sonda nasogástrica/entérica debido a una peor mantenimiento del nivel terapéutico cuando se administra por esta vía.

Pacientes que tuvieron un único episodio de crisis no provocada y que no cumplen formalmente con los criterios de epilepsia pueden ser considerados para el uso de FAC. Esto es especialmente cierto cuando hay exposición a riesgos en la vida cotidiana o cuando el paciente opta por la utilización tras una decisión compartida y exposición de riesgos y beneficios.

Los principales medicamentos utilizados para el control agudo de crisis epilépticas son las benzodiazepinas y la fenitoína.

Benzodiazepínicos

Para el control agudo de crisis, los benzodiazepínicos de elección son el diazepam y el midazolam (dormonid®). Estos medicamentos forman parte de la terapéutica inicial del tratamiento del estado de mal epiléptico y deben ser utilizados en el tratamiento abortivo de crisis presenciadas.

Para uso intravenoso debe ser infundido diazepam 10 mg sin dilución. Para uso intramuscular, la recomendación es el midazolam en la dosis de 10 mg.

Solo el clonazepam (rivotril®) y el clobazam se utilizan para el tratamiento crónico de la epilepsia, indicados como terapia adyuvante añadida a otro FAC.

Fenitoína

A fenitoína es el segundo paso en el tratamiento del estado de mal epiléptico y ayuda en la prevención de nuevos episodios. Es un medicamento con cinética simple y que alcanza nivel sérico rápidamente disminuyendo la recurrencia de crisis. La dosis es de 15-20 mg/kg con el objetivo de obtener un nivel sérico de 10-20 mcg/mL recolectada aproximadamente 1 hora después de la infusión. El nivel sérico de fenitoína debe ser corregido en caso de hipoalbuminemia - consulte una fórmula de corrección de la fenitoína para albúmina aquí .

Una dosis adicional de fenitoína puede ser necesaria para alcanzar el rango terapéutico adecuado. Existe una fórmula de estimación de la dosis adicional basada en el nivel sérico y en el peso:

Dose adicional = (20 – nivel sérico) x 0,7 x peso en kg

La fenitoína debe ser diluida solamente en suero fisiológico al 0,9%. La droga puede precipitar si se diluye en suero glucosado o se administra junto con soluciones que contengan glucosa en el mismo acceso. Lo mismo ocurre con los benzodiazepínicos, debiendo evitarse la infusión simultánea de estas drogas por el mismo acceso. La infusión debe realizarse en un ambiente monitorizado y no superar 50 mg/min para evitar efectos adversos cardiovasculares, principalmente bradiarritmias.

El tratamiento agudo de crisis y estado de mal epiléptico también tiene opciones menos disponibles como el levetiracetam, fosfenitoína y el valproato. Estos medicamentos fueron comparados recientemente en el estudio ESETT, mostrando una eficacia similar en relación con la cesación de crisis [4].

Las crisis generalizadas son más prevalentes en pacientes jóvenes. Estas crisis se presentan como epilepsias primariamente generalizadas o como síndromes epilépticas bien definidas, como la epilepsia mioclónica juvenil.

Valproato o ácido valproico

El valproato es la primera elección en crisis generalizadas.

Debe evitarse en mujeres en edad fértil. Esta es la droga más teratogénica entre los FAC y tiene potencial para perjudicar la acción de anticonceptivos orales. Presenta un amplio espectro de acción, siendo también efectivo contra crisis focales. No se recomienda en pacientes con disfunción hepática.

Levetiracetam

El levetiracetam es un medicamento de amplio espectro para el control de crisis. La droga necesita un ajuste de dosis en pacientes con reducción de la tasa de filtración glomerular. Otro cuidado es evitar la prescripción en pacientes con comorbilidades psiquiátricas descompensadas. El levetiracetam se asocia a síntomas de humor como irritabilidad y psicosis en estos pacientes.

El levetiracetam fue evaluado recientemente en el trabajo SANAD II [5]. Este estudio probó la hipótesis de que el levetiracetam es no inferior y costo efectivo en comparación con el valproato en crisis generalizadas o no clasificables. El levetiracetam no logró demostrar que no es inferior al valproato en este estudio. Confira um un comentario en video sobre el estudio SANAD II .

Topiramato

El topiramato fue estudiado en crisis generalizadas, esta vez en el estudio SANAD I de 2007 [6]. En el trabajo, el medicamento presentó un perfil de efectos adversos (principalmente cognitivos) peor en comparación con el valproato y la lamotrigina. Permanece como una opción de tratamiento alternativa al valproato, ampliamente disponible y que ayuda en comorbilidades como la migraña y la obesidad.

El topiramato se asocia a la hiperamonemia, principalmente cuando se utiliza junto con el valproato. Este efecto puede ser causa de encefalopatía.

Las crisis focales son las más comunes en el adulto. Tanto enfermedades primarias, como la esclerosis temporal mesial (principal causa de epilepsia de difícil control en adultos), como epilepsias estructurales pueden ser causas de crisis focales. Además de los FAC comentados a continuación, es posible utilizar levetiracetam, valproato, topiramato, fenitoína y fenobarbital.

Carbamazepina

Medicamento de mayor eficacia para el tratamiento de crisis focales junto a la fenitoína.

Possui un importante efecto de inducción enzimática, así como otros FAC (indicados en tabla 3 ). Esto puede alterar el nivel sérico de otros fármacos, siendo necesario siempre verificar la existencia de interacción medicamentosa.

Un fenómeno que puede ocurrir es la autoinducción enzimática, en la cual la droga induce su propio metabolismo. Así, es necesario evaluar el nivel sérico de carbamazepina después de 4 a 8 semanas del inicio para verificar la necesidad de ajuste de dosis.

La oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina., teniendo la ventaja de un menor efecto en la inducción enzimática. Posee una tendencia levemente mayor a causar hiponatremia, a pesar de que la carbamazepina también está asociada a este evento adverso.

Tabla 3

Lamotrigina

Medicamento con buena tolerabilidad. También puede ser utilizado para crisis generalizadas como crisis de ausencia de la infancia.

La lamotrigina debe ser introducida en dosis bajas y con progresión lenta. La dosis inicial es de 25 mg/día con aumento de 25 mg cada 2 semanas. Esta velocidad de incremento debe ser aún menor cuando se utiliza en conjunto con valproato. Esta recomendación tiene como objetivo evitar reacciones de hipersensibilidad graves como síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS (erupción cutánea por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Lacosamida

Droga reciente con buena tolerabilidad y titulación. Hay necesidad de seguimiento con electrocardiograma para evaluar posible efecto en el alargamiento del intervalo PR y bradicardias.

Gabapentina

Opción para el tratamiento de crisis focales. Mejor estudiado como medicamento adyuvante en adición a otro FAC. Es una alternativa favorecida en pacientes con dolor neuropático o trastorno de ansiedad.

Tabla 4

Gestación

Es necesario tener precaución en la elección del FAC para una mujer en edad fértil. Se deben considerar los efectos adversos, la interacción con anticonceptivos orales y la teratogenicidad.

Dentre as opções disponíveis, os FAC de primeira escolha em gestantes e mulheres com planejamento reprodutivo são: lamotrigina e levetiracetam, com a oxcarbazepina como segunda línea. El uso de estos medicamentos presentó un riesgo de teratogenicidad similar al de mujeres sanas sin uso de FAC.

El valproato es una de las últimas opciones para mujeres en edad fértil. Esta droga tiene interacción con anticonceptivos orales y es sabido que es uno de los fármacos con mayor relación con teratogenicidad.

Se recomienda el prenatal junto con un neurólogo. El nivel sérico debe ser evaluado con frecuencia, ya que ocurren alteraciones del metabolismo de los fármacos durante el transcurso del embarazo.

Adhesión medicamentosa

La adherencia medicamentosa subóptima disminuye la eficacia del control de crisis y aumenta la probabilidad de accidentes y estado de mal epiléptico.

Al identificar a un paciente con dificultad de adherencia documentada o perfil de riesgo para adherencia subóptima, se debe seleccionar un FAC con la mejor posología posible y vida media larga. Este es un escenario en el que se considera la introducción de fenobarbital. Esta elección se basa en que el medicamento tiene un bajo costo, es ampliamente accesible en el sistema público de salud y se administra una vez al día. Este FAC está asociado a crisis de rebote en caso de retirada o reducción brusca de dosis.

La franja de referencia de un FAC está definida por estudios poblacionales e indica el intervalo de concentración en el cual la mayoría de los pacientes alcanza el control de crisis. Por debajo de esta franja es improbable que ocurra control de crisis y por encima de ella es probable que haya intoxicación.

La franja terapéutica es la concentración de FAC en la cual un determinado paciente tiene control de crisis y no tiene efectos secundarios. La franja terapéutica se establece individualmente.

Dentre os FAC mais disponíveis, a fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina son los que más comúnmente requieren monitoreo del nivel terapéutico.

En la práctica, la solicitud del nivel sérico tiene las siguientes aplicaciones:

• Evaluación de fallo terapéutico y sospecha de dificultad de adherencia
• Sospecha de intoxicación por el FAC
• farmacocinéticas como inducción enzimática, seguimiento durante el embarazo, insuficiencia renal o hepática

La recolección debe realizarse después de transcurridas 5 medias vidas del FAC.

Para FAC de vida media corta como carbamazepina, lamotrigina y levetiracetam, es necesario orientación de recolección antes de la primera dosis del día para obtener el nivel de valle (para evaluación terapéutica) o entre dosis para obtener nivel de pico (avaluación de toxicidad). Para FAC de vida media prolongada como fenitoína y fenobarbital no hay variación significativa en las 24 horas.

En el tratamiento con carbamazepina y oxcarbazepina, la presencia de ataxia, diplopía o nistagmo, en ausencia de otra causa posible, ya es indicio de intoxicación independiente del nivel sérico.

Metabolismo óseo: los FAC inductores enzimáticos están implicados en la alteración del metabolismo óseo. Son ellos fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. La fenitoína tiene también efectos óseos directos por diversos mecanismos, siendo el principal fármaco implicado en baja densidad mineral ósea y fracturas. De los fármacos no inductores enzimáticos, el valproato también ha sido asociado a este evento adverso. Los demás FAC no tienen efecto significativo [7].

Tabla 5

Metabolismo lipídico: drogas con efecto inductor enzimático pueden aumentar los triglicéridos, LDL y colesterol total.

Hiponatremia: efecto intrínsecamente ligado a la carbamazepina y oxcarbazepina. Más común en pacientes de edad avanzada, uso concomitante de diuréticos y terapia combinada para epilepsia.

Hepatotoxicidad: valproato es la principal droga involucrada en hepatotoxicidad. El paciente en uso crónico puede presentar elevación de transaminasas, pero esto no implica necesariamente en la suspensión de la droga si los niveles de transaminasas son estables [8].

Se considera disminuir o suspender un FAC a partir de 2 años libres de crisis. Aún así, las tasas de recurrencia pueden llegar hasta el 50% en el seguimiento a 5 años, siendo el primer año el período de mayor riesgo.

Hay predictores de mayor recurrencia de crisis tras la suspensión, como electroencefalograma alterado o neuroimagen alterada [9].

Caso el paciente permanezca por 10 años sin crisis, siendo los últimos 5 años sin necesidad de FAC, se considera que el paciente tiene una epilepsia resuelta.