Caso Clínico #7
El caso clínico a continuación se presenta por partes. En negrita va la descripción del caso; las partes que no están en negrita son los comentarios. Al final encontrarás la resolución y los puntos de aprendizaje resumidos.
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Un hombre de 65 años comienza a quejarse de disnea desde hace 5 meses. El síntoma ocurre con el esfuerzo, cuando camina alrededor de 300 metros. También refiere ortopnea y edema intermitente de miembros inferiores. Negaba dolor torácico, disnea paroxística nocturna y sibilancias en el pecho.
Buscó atención en la unidad básica de salud, donde se solicitó una radiografía de tórax, que evidenció un aumento del área cardíaca. También se realizó un ecocardiograma que mostraba un corazón con grosor de paredes aumentado, aurícula izquierda aumentada y una fracción de eyección del 73%. Fue diagnosticado con insuficiencia cardíaca y se inició tratamiento con carvedilol y losartana.
El paciente es natural de Sergipe y procedente de São Paulo, conductor de aplicación, casado. Tiene antecedentes de hipertensión y dislipidemia y era ex-fumador (carga tabáquica de 17 paquetes-año).
El diagnóstico diferencial de disnea gira en torno a enfermedades cardiopulmonares, siempre considerando causas alternativas como anemia. La presencia de edema y ortopnea refuerzan la hipótesis de insuficiencia cardíaca (IC) como explicación para el caso. La sospecha de IC es siempre clínica, posteriormente confirmada por exámenes complementarios.
Los hallazgos del paciente están presentes en los criterios de Framingham de diagnóstico de insuficiencia cardíaca, mostrados en tabla 1 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30379264/). Se debe tener cuidado, ya que los síntomas de los criterios menores no pueden ser explicados por una causa alternativa. Existe otro criterio de Framingham, este otro para la evaluación del riesgo cardiovascular, que es diferente del criterio para la insuficiencia cardíaca.
Eletrocardiograma y radiografía son exámenes de bajo costo que ayudan en la sospecha de insuficiencia cardíaca. El aumento del área cardíaca en la radiografía del paciente es una evidencia más en este sentido. Un electrocardiograma normal hace que la hipótesis de IC sea improbable - 98% de valor predictivo negativo de no existir disfunción del ventrículo izquierdo (VE) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8563589/). La presencia de fibrilación auricular aumenta significativamente la posibilidad de que el paciente tenga IC. Además de descartar o sugerir IC, el electrocardiograma ayuda en la determinación de la etiología. La presencia de ondas Q sugiere la posibilidad de cardiomiopatía isquémica.
El ecocardiograma permite subclassificar la IC de acuerdo con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVE) en el momento del diagnóstico en:
- ICFEr (IC de fracción de eyección reducida): FEVE < 40%
- ICFEp (IC de fracción de eyección preservada): FEVE > 50%
- ICFElr (IC de fracción de eyección levemente reducida o mid-range o intermedia): FEVE 40 - 50%
La FEVE que determina la clasificación de la IC debe ser evaluada en el diagnóstico. Después de este período, algunos pacientes con ICFEr pueden presentar una mejora de la FEVE, pero deben continuar siendo tratados como ICFEr.
Cuando la FEVE es preservada, se debe tener el cuidado de diferenciar a un paciente con ICFEP de uno que simplemente no tiene IC, ya que ambos comparten el mismo rango de fracción de eyección. Así, el diagnóstico de la ICFEp tiene algunas recomendaciones específicas, resumidas en el siguiente flujograma de la Directriz Brasileña de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Brasileña de Cardiología (diagrama de flujo 1 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34133608/).
Inicialmente, para el diagnóstico de la ICFEP, además de la anamnesis y el examen físico, son también relevantes:
- Eletrocardiograma
- Radiografía de tórax
- BNP o NT-pro-BNP
- Ecocardiograma
El ecocardiograma puede mostrar los siguientes hallazgos que contribuyen al diagnóstico de ICFEP:
- Hipertrofia concéntrica
- Aumento auricular
- Presión sistólica en la arteria pulmonar (PSAP) elevada - medida indirecta sugestiva de hipertensión pulmonar
- Disfunción diastólica moderada o severa
La evaluación de la función diastólica en la ecocardiografía se realiza mediante el análisis del flujo sanguíneo a través de la válvula mitral y del relajamiento de la pared del miocardio durante la diástole. La diástole es la principal fase del ciclo cardíaco alterada en la ICFEp. Las disfunciones diastólicas de grado 1 (discretas) no suelen ser suficientes para causar una clínica de IC. La presencia de fibrilación auricular, extrasístoles muy frecuentes y frecuencia cardíaca acelerada pueden impedir al ecocardiografista realizar el análisis de la función diastólica.
En los casos clásicos de IC con electrocardiograma con sobrecarga de cámaras o fibrilación auricular, radiografía de tórax con signos de congestión, BNP o NT-pro-BNP elevado y ecocardiograma sugestivo, el diagnóstico de ICFEP está hecho.
Es relativamente común encontrar escenarios en los que los hallazgos no son tan típicos. En estos casos, se pueden utilizar dos scores auxiliares: el H2FPEF y HFA-PEFF.
El H2FPEF presenta diversas características clínicas que aumentan la probabilidad de ICFEP (tabla 2 ). Ya el puntaje HFA-PEFF mezcla hallazgos ecocardiográficos con valores de péptidos natriuréticos (tabla 3 ). La interpretación resumida de estos puntajes es la siguiente:
- H2FPEF de 6-9 o HFA-PEFF de 5-6: Confirma el diagnóstico de ICFEP.
- H2FPEF de 2-5 o HFA-PEFF de 2-4: Diagnóstico dudoso de ICFEP. Para mayor certeza, se puede recurrir a exámenes menos disponibles, como ecocardiograma con estrés diastólico y pruebas hemodinámicas invasivas.
- H2FPEF o HFA-PEFF de 0-1: Excluye el diagnóstico de ICFEP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34133608/)
La ICFEP debe ser separada de otras causas de IC que también tienen FEVE en la franja de la normalidad. Valvulopatías, enfermedades del pericardio, cardiomiopatías restrictivas, IC de alto débito, entre otras etiologías, pueden causar un síndrome clínico de IC y tienen FE normal, pero deben ser distinguidas de ICFEP, ya que tienen manejo y pronóstico diferentes.
Hasta poco tiempo atrás, el manejo de la ICFEP se basaba en:
- Controle de comorbilidades
- Rehabilitación cardiopulmonar
- Controle de hipervolemia con diuréticos de asa
- Espironolactona, que en el estudio TOP-CAT redujo hospitalizaciones por descompensación de la enfermedad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716680/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406305/).
Recientemente, los estudios EMPEROR-PRESERVED y DELIVER encontraron que los iSGLT2 empagliflozina y dapagliflozina redujeron el desenlace compuesto de mortalidad e internación por IC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34449189/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36027570/). Esto ocurrió incluso en no diabéticos. El beneficio se dio especialmente por la reducción de hospitalizaciones por IC.
Existe polémica en la indicación del sacubitrilo-valsartán en la ICFEP. El estudio PARAGON-HF no encontró reducción del desenlace compuesto de mortalidad y hospitalizaciones por IC en esta población (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31475794/). Sin embargo, tuvo un hallazgo de significancia estadística límite de reducción de hospitalizaciones por IC aisladamente (10 vs. 12 por 100 pacientes-año; RR 0,85, 95% IC 0,72-1,00). Una crítica importante es que los resultados pueden estar contaminados por pacientes con IC y FEVE levemente reducida (FEVE entre 45% y 50%) que también fueron incluidos en este estudio.
Hace 3 meses, el paciente comenzó a presentar parestesias e hipoestesias en las puntas de los dedos de las manos y en los pies hasta la mitad de la pierna. También relató la aparición espontánea de equimosis en las extremidades, gingivorragia espontánea y heces oscurecidas y malolientes.
Hace 20 días, después de episodios de vómitos con aspecto de borra de café, buscó atención en un servicio de urgencias, donde se constató hemoglobina de 4,9 g/dL. En esta ocasión, recibió 3 concentrados de hematíes y fue sometido a una endoscopia digestiva alta, evidenciando pangastritis y bulboduodenitis intensas. Recibió alta para investigación ambulatoria.
Algunos días después, regresó a la sala de urgencias por quejas de malestar generalizado, astenia, palpitaciones y cefalea, siendo prescrita dipirona intramuscular. Poco después de la aplicación de la medicación en la región glútea, el paciente presentó dolor y aumento de volumen local importantes. Se realizó una ultrasonografía que evidenció un extenso hematoma en el lugar. Fue ingresado para investigación hematológica y transferido a un hospital cuaternario.
Las parestesias y hipoestesias de distribución en extremidades recuerdan un patrón de polineuropatía periférica sensitiva. Muchas causas de polineuropatía son dependientes de la longitud, es decir, afectan inicialmente los nervios más largos de las extremidades. La presencia de compromiso motor será mejor evaluada en el examen físico.
En la sospecha de polineuropatía con cuadro leve y una etiología clara (diabetes, quimioterapia, alcohol, deficiencia de vitamina B12) no es necesaria una investigación extensa. Sin embargo, cuando el cuadro es grave, rápidamente progresivo o con características atípicas (asimetría, predominio motor, fenómenos autonómicos) se requiere una investigación más profunda.
El paciente presentó también varias manifestaciones diferentes de trastornos de hemostasia: equimosis, gengivorragia, melena, hematemesis y hematoma profundo. Las coagulopatías pueden ser divididas en alteraciones de la hemostasia primaria y secundaria, con diferencias fisiopatológicas, clínicas y laboratoriales.
La hemostasia primaria es responsable de los primeros pasos de la coagulación, incluyendo la acción de la vasculatura y la agregación de las plaquetas. Los trastornos de esta etapa se manifiestan como sangrados cutáneo-mucosos como petequias, gingivorragias, hemorragias digestivas y ginecológicas. Los exámenes de laboratorio indicativos de alteraciones en la hemostasia primaria incluyen el recuento plaquetario, pruebas de agregación plaquetaria y dosificación funcional o cuantitativa del factor de von Willebrand. Algunos ejemplos de este grupo incluyen alteraciones vasculares como telangiectasia hemorrágica hereditaria y escorbuto, enfermedades que causan trombocitopenia como púrpura trombocitopénica inmune y leucemias, y alteraciones plaquetarias funcionales como el uso de aspirina, inhibidores de la P2Y12 y enfermedad de von Willebrand.
La hemostasia secundaria es la etapa de la coagulación que involucra la activación de los factores de coagulación y refuerza la estabilidad del trombo mediante la formación de redes de fibrina. Los síntomas más comunes de problemas en esta etapa son los sangrados cutáneos y músculo-esqueléticos profundos como equimosis, hematomas y hemartrosis, además del sangrado tardío de heridas. Los exámenes de laboratorio más utilizados para identificar alteraciones en esta fase son el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Algunos ejemplos de enfermedades que afectan la hemostasia secundaria son las hemofilias y la hemodilución.
Es difícil encajar al paciente en uno de esos grupos, ya que presenta evidencia de compromiso de las dos etapas. La enfermedad de von Willebrand puede causar compromiso mixto, siendo una posible explicación para esta presentación. A pesar de que la mayoría de las veces es una enfermedad hereditaria, la enfermedad de von Willebrand también puede ser adquirida.
A la admisión en el hospital cuaternario, el examen físico revelaba presión arterial en decúbito de 160/90 mmHg y en ortostasia después de 3 minutos de 135/70 mmHg, evidenciando importante hipotensión ortostática. Los demás signos vitales estaban normales.
Estaba hipocorado 3+/4+ e hidratado. En el examen neurológico presentaba el reflejo aquileo abolido bilateralmente y paresia grado 4 de predominio distal. Auscultación cardíaca y respiratoria sin alteraciones con una turgencia yugular a 45º y reflujo hepato-yugular presente. En el abdomen, presentaba hepatomegalia indolora leve. Extremidades con múltiples equimosis en diferentes fases de evolución, sin petequias y con edema simétrico y con cacifo 1+ y hematoma doloroso del glúteo hasta la mitad del muslo izquierdo.
Los exámenes de laboratorio iniciales mostraron una hemoglobina de 7,8 g/dL, con VCM y HCM normales, recuento de reticulocitos elevado de 120.000/microL, leucocitos de 8.050/mm³ y plaquetas de 365.000/mm³, creatinina de 3,62 mg/dL, urea 114 mg/dL, sodio 139 mEq/L, potasio de 4,5 mEq/L y NT-pro-BNP 1467 pg/mL.
Para la investigación de neuropatía periférica se solicitaron: hemoglobina glicosilada, dosaje de B12, ácido fólico, perfil tiroideo y serologías (VIH, hepatitis virales y sífilis), todos sin alteraciones.
En relación con los exámenes para la investigación inicial de trastornos de la hemostasia, la relación paciente-control del TTPA era de 1,05 y el INR de 1,46.
Plaquetopenia es la principal causa de trastorno de la hemostasia primaria. Sin embargo, trastornos funcionales de las plaquetas también pueden ocurrir, incluso con un recuento de plaquetas dentro de la normalidad. Esta es una posibilidad aquí, ya que los exámenes muestran una disfunción renal importante y uremia puede comprometer la función plaquetaria.
La hemostasia secundaria está afectada, con el INR elevado mostrando compromiso de la vía extrínseca. El siguiente paso es cuantificar los factores de la vía afectada - factores II, VII, IX y X - y evaluar la presencia de un inhibidor con la prueba de mezcla.
Inhibidores adquiridos de los factores de la coagulación son anticuerpos que obstaculizan la actividad o aumentan la degradación de los factores de la coagulación. Estos inhibidores pueden ocurrir como un fenómeno autoinmune. Trastornos de la hemostasia secundaria adquiridos en adultos deben levantar la sospecha de inhibidores de la coagulación.
En la prueba de la mezcla, el suero del paciente se mezcla con un suero normal y se repiten los tiempos de coagulación (TP y TTPA). Si el tiempo de coagulación se corrige tras la mezcla, esto sugiere deficiencia de factores que fue resuelta con el suero normal. Si el tiempo de coagulación persiste alterado tras la mezcla, la sospecha es de un inhibidor de los factores de coagulación que también compromete los factores del suero normal.
Los signos vitales muestran una significativa hipotensión ortostática, definida por (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562304/):
- Disminución ≥ 20 mmHg de presión sistólica entre las medidas en decúbito y en ortostasis después de 3 minutos y/o
- Disminución ≥ 10 mmHg de presión diastólica entre las medidas en decúbito y en ortostasia después de 3 minutos.
Las etiologías principales de la hipotensión ortostática son medicamentos, hipovolemia o disautonomía. Considerando la clínica sugestiva de polineuropatía, la hipotensión ortostática puede ser una manifestación de disautonomía. El examen neurológico refuerza la hipótesis inicial de polineuropatía con los hallazgos de hiporreflexia y debilidad distal. La electroneuromiografía es útil en este contexto de investigación etiológica de polineuropatía en el que no hay una causa clara y existen indicios de una enfermedad sistémica.
Por la lesión renal aguda, inicialmente un examen del sedimento urinario y una ecografía de riñones y vías urinarias ayudan en la investigación inicial. Además, la presencia de urgencias dialíticas debe ser buscada activamente en una lesión renal aguda con esa gravedad. Más detalles sobre el enfoque de la lesión renal aguda. aquí .
Como había signos sugestivos de trastornos de la hemostasia primaria, se solicitó la prueba de agregabilidad plaquetaria que resultó reducida para adrenalina y ADP, con dosaje cuantitativo y cualitativo del factor de von Willebrand normales. Para la investigación de la hemostasia secundaria, se solicitó la prueba de la mezcla, con corrección del tiempo de coagulación después de la mezcla. Por eso se dosaron los factores X, VII, IX y II (los componentes de la vía extrínseca), con el resultado de un factor X bajo aislado.
Posteriormente, se solicitó una electroneuromiografía con resultado de polineuropatía sensitivo-motora axonal y signos de compromiso autonómico simpático (sudomotor) y parasimpático (cardiovagal). En cuanto a la disfunción renal, se solicitó un ultrasonido de riñones y vías urinarias que mostraban riñones de tamaño normal sin signos de hidronefrosis. El examen de orina evidenciaba proteinuria sin hematuria, que al ser cuantificada resultó en 2 g/día.
Los exámenes muestran compromiso de la agregabilidad plaquetaria inespecífica y deficiencia no inmune del factor X, conforme a las hipótesis. La sospecha clínica de polineuropatía periférica sensitivo-motora-autonómica también fue corroborada.
La ultrasonografía muestra riñones de tamaño normal. Existen algunas situaciones que pueden resultar en nefropatía con riñones de tamaño normal o aumentado:
- Diabetes mellitus
- Enfermedad renal poliquística
- Mieloma múltiple
- Amiloidosis
- Hidronefrosis
- Nefropatía falciforme
- Nefropatía por VIH
Las causas de proteinuria pueden clasificarse en 4 grupos:
- Overflow - por exceso de proteínas en el plasma, generalmente por paraproteinemias
- Glomerular
- Túbulo-intersticial
- Pós-renal
Según las literaturas más tradicionales, valores de proteinuria mayores de 500-1.000 mg/día probablemente tienen origen glomerular.
La hipótesis más fuerte para conciliar todos los hallazgos del caso es la amiloidosis. Esta condición clásicamente causa deficiencia del factor X de manera aislada, además de justificar la lesión renal con proteinuria, insuficiencia cardíaca y polineuropatía. Es importante señalar al ecocardiografista que esta es una hipótesis, para que busque signos específicos de esta etiología. La biopsia de cojín adiposo ayuda a confirmar el diagnóstico.
Se solicitó un nuevo ecocardiograma alertando al examinador de la sospecha clínica de amiloidosis. El resultado fue de fracción de eyección del 55%, aumento biatrial, hipertrofia biventricular, estrés longitudinal global reducido, notablemente en los segmentos basal y medio, y preservado en segmentos apicales (señal de la cereza del pastel o cereza en la cima), y miocardio centelleante, hallazgos típicos de cardiomiopatía amiloidótica.
Amiloidosis es el término para la situación en la que hay deposición extracelular de proteínas anormales en lugares del cuerpo. Existen varios tipos de amiloidosis con presentación clínica distinta dependiendo del tipo de proteína amiloide y del órgano/tejido infiltrado. Una característica en común es que en la biopsia de sitios afectados, tales proteínas confieren una birrefringencia en verde manzana cuando son teñidas con rojo Congo.
Las amiloidosis pueden dividirse en localizadas y sistémicas. La enfermedad de Alzheimer se considera una forma de amiloidosis cerebral por la acumulación de la proteína beta-amiloide. Otra forma de amiloidosis localizada es la amiloidosis cutánea. Entre las amiloidosis sistémicas se destacan tres:
- Amiloidosis AL: amiloidosis sistémica más común. Causada por una gamopatía monoclonal, más comúnmente una gamopatía monoclonal de significado indeterminado, en la que las inmunoglobulinas se depositan en diversos sistemas.
- Amiloidosis AA: causada por la acumulación de la proteína amiloide A, un reactante de fase aguda producido a lo largo de años por enfermedades inflamatorias crónicas, como osteomielitis crónicas, espondiloartropatías no tratadas, artritis reumatoide y otras enfermedades.
- La amiloidosis ATTR mutada es responsable del cuadro clásico de cardiomiopatía amiloidótica en el anciano.
Algunas de las manifestaciones sistémicas de la amiloidosis son:
- Cardíaco: insuficiencia cardíaca restrictiva (que se comporta como una ICFEP), con clásicos hallazgos en el ecocardiograma de miocardio centelleante y estrés longitudinal global con reducción de estrés en segmentos basales y medios y preservado en la región apical (señal de la cereza en la parte superior o bandera de Japón).
- Neurológico: Polineuropatía sensitivo-motora-autonómica de patrón axonal. Las disautonomías pueden ser significativas y debilitantes.
- Piel: Equimosis periorbitarias (signo del mapache) y macroglosia.
- Rinón: Glomerulopatía clásicamente causando síndrome nefrótica.
- Hematológico: Las proteínas amiloides dispersas en el plasma pueden recubrir las plaquetas, llevando a un déficit de agregabilidad plaquetaria y disfunción de hemostasia primaria. En cuanto a la hemostasia secundaria, estas proteínas amiloides pueden afectar el factor X, llevando a su destrucción y a un déficit de hemostasia secundaria.
Las proteínas amiloides deben ser identificadas mediante biopsia de un tejido afectado. En el caso de las amiloidosis sistémicas, como el depósito de estas proteínas es difuso, se puede intentar biopsiar un cojín adiposo, generalmente periumbilical. En el caso específico de la cardiomiopatía amiloidótica, hallazgos de cardioresonancia y cintilografía miocárdica con pirofosfato pueden ayudar en el diagnóstico.
Se solicitaron electroforesis de proteínas séricas y urinarias con inmunofijación y dosificación de cadenas ligeras libres en suero. El resultado fue de dosificación de cadena lambda libre de 20.249 y Kappa libre de 35,4; pico monoclonal en gamma en la electroforesis de proteínas urinarias, con inmunofijación sérica y urinaria con cadena lambda monoclonal. Se realizó una biopsia de cojín adiposo que resultó positiva para depósitos amiloides teñidos con rojo de Congo. El paciente recibió el diagnóstico de amiloidosis AL y fue referido a un centro oncológico para recibir tratamiento con quimioterapia.
Algunos puntos de aprendizaje sobre el caso que no puedes olvidar:
- El diagnóstico de ICFEP implica: anamnesis, examen físico, electrocardiograma, radiografía de tórax, BNP/NT-pro-BNP y ecocardiograma. En casos típicos, estos datos son suficientes para el diagnóstico, pero en aquellos dudosos los puntajes H2FPEF o HFA-PEFF pueden ayudar.
- El tratamiento de la ICFEP se basa en: control de hipervolemia, control de comorbilidades, rehabilitación cardiopulmonar e intervenciones farmacológicas (espironolactona y/o iSGLT2).
- Las diatesis hemorrágicas pueden ser subclassificadas en trastornos de la hemostasia primaria (trastornos vasculares, plaquetopenia o disfunción plaquetaria) o secundaria (alteraciones de factores de coagulación, inmunes o no). Los trastornos de la hemostasia secundaria que comienzan en adultos deben levantar la sospecha de un inhibidor.
- Los exámenes complementarios más importantes en la investigación de los trastornos de la hemostasia primaria son: conteo de plaquetas y agregabilidad plaquetaria. En cuanto a la hemostasia secundaria, son: TP, TTPa, prueba de mezcla y dosificación de factores específicos.
- Amiloidosis es el término para la situación en la que hay deposición extracelular de proteínas anormales en varios órganos/tejidos. En la biopsia, las proteínas amiloides tienen birrefringencia verde-manzana cuando son teñidas con rojo de Congo. La amiloidosis AL es la amiloidosis sistémica más común y es secundaria a una gamopatía monoclonal. Cardiomiopatía restrictiva, polineuropatía, coagulopatía y síndrome nefrótico son manifestaciones posibles.
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