Caso Clínico #8

Un hombre de 40 años acude a la sala de urgencias por mialgia en tórax y glúteos, además de artralgia en tobillos, vómitos 8 veces al día sin productos patológicos y sensación de fiebre no aferida desde hace 1 semana. Niega quejas de dolores similares en el pasado. Niega síntomas gripales.

Se queja también de alteraciones en la piel de la región pectoral desde hace 2 años. Informa que las lesiones cutáneas han estado creciendo en este período, pero que hace 1 mes tienen un aspecto inflamado, con empeoramiento desde hace 7 días.

El paciente presenta enfermedad renal crónica (ERC) sin causa definida y con diuresis preservada. Fue diagnosticado hace 2 años cuando se realizaron exámenes que mostraron creatinina de 2,8 mg/dL (tasa de filtración glomerular de 22 mL/min/1.73m2). Nunca ha necesitado realizar hemodiálisis. Niega otros antecedentes.

Figura 1

Ao examen físico, estaba en estado general regular, deshidratado y con signos vitales normales. Lesiones nodulares en el subcutáneo, endurecidas a la palpación, eran visibles en la región del pectoral. Había signos de artritis de tobillos, peor a la izquierda (vea figura 1 ). Examen cardiopulmonar y abdominal normales.

Los síntomas reportados al inicio son inespecíficos, pudiendo corresponder a un cuadro viral indiferenciado. Sin embargo, la ERC avanzada y el hallazgo dermatológico merecen atención.

La duración de la queja dermatológica y el descubrimiento de la DRC tienen el mismo tiempo (dos años), lo que hace pensar que ambas deben tener algo en común. Aún más considerando la DRC sin causa definida en un paciente de 40 años. El área de hipercromía con aparente engrosamiento cutáneo refleja un proceso crónico. Las nodulaciones que en ciertos puntos ulceran la piel sugieren la deposición de algún tipo de material como ácido úrico o calcio.

La DRC se define por Enfermedad Renal Mejorando Resultados Globales (KDIGO) como alteración estructural o pérdida de función renal (tasa de filtración glomerular menor que 60 ml/min por 1,73 m2), por un período mayor o igual a tres meses (https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf).

Varias fórmulas se utilizan para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG). La más utilizada actualmente es la del grupo Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI), que en 2021 fue actualizada y dejó de utilizar la variable raza en sus cálculos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34554658/).

En los exámenes de hace 2 años, la TFG ya era de 22 ml/min, indicando DRC en estadio 4. En esta fase, suelen aparecer complicaciones derivadas de la pérdida de función tubular y endócrina del riñón, siendo las más comunes:

• Anemia de la ERC;
• Hipervolemia;
• Hipercalemia;
• Acidosis metabólica;
• Enfermedad mineral ósea (alteración del metabolismo del calcio y del fósforo);
• Hipertensión Arterial;
• Dislipidemia;

Tabla 1

Además de tratar la ERC en sí y sus complicaciones, la identificación de la causa de la ERC ayuda a ralentizar la pérdida de función renal y prevenir otros problemas específicos de la etiología. En el caso en discusión, el paciente desconocía comorbilidades que son etiologías comunes de pérdida de función renal, como diabetes, hipertensión, glomerulopatías, enfermedades autoinmunes y uso de nefrotóxicos.

La DRC hace que el paciente sea susceptible a empeoramientos agudos de la función renal ante los mínimos disturbios. Esto justifica la solicitud de exámenes complementarios para averiguar esta posibilidad.

Tabla 2

Debido a los signos de deshidratación y el antecedente de ERC, se solicitaron exámenes de laboratorio en la sala de urgencias. Los exámenes mostraron calcio iónico de 1,77 mmol/L (valor de normalidad 1,17 a 1,30 mmol/L), creatinina de 5,0 mg/dL y urea de 118 mg/dL. Presentaba discreta anemia normocítica y normocrómica, sin acidosis en la gasometría ni otros trastornos hidroelectrolíticos. Los demás exámenes están en tabla 2 .

El paciente tiene empeoramiento de la función renal, caracterizando agudización de la DRC. La lesión renal aguda (LRA) puede definirse como la disminución reciente de la TFG por un proceso reversible, que si se identifica y corrige puede resultar en la recuperación de la función. Tres mecanismos de LRA son comunes: obstrucción al flujo de orina, drogas nefrotóxicas y reducción de la perfusión renal. La historia no es sugestiva de obstrucción o de nefrotoxicidad. Los relatos de vómitos refuerzan la hipótesis de hipovolemia como causante de esta agudización.

La hipercalcemia debe ser investigada. La alteración de este electrolito es común en la etapa de DRC que el paciente presenta. Tanto la hipercalcemia como la hipocalcemia pueden resultar en pérdida de función renal cuando no se tratan. Vómitos y deshidratación son manifestaciones posibles de hipercalcemia.

Tabla 3

El primer paso en la sospecha de hipercalcemia es certificar la ocurrencia del trastorno con una nueva dosificación. Los laboratorios suelen dosificar el calcio iónico y el calcio total. El calcio total debe ser corregido para los niveles de albúmina, ya que el 40-45% de este electrolito se une a la albúmina en la sangre. De esta manera, alteraciones en la concentración de la albúmina pueden alterar también los valores de calcio. El calcio real se calcula según la fórmula:

Cálcio real = cálcio total dosado + 0,8 x (4 - albúmina del paciente)

Este paciente necesitará expansión volemica debido a la deshidratación y agudización de la disfunción renal. El volumen también ayuda a reducir los niveles de calcio si la hipercalcemia es confirmada.

Un electrocardiograma es necesario. La hipercalcemia puede causar trastornos en la electrofisiología cardíaca, en especial acortamiento del intervalo QT.

Si se confirma la hipercalcemia, el siguiente paso es dosificar la PTH.

El laboratorio repitió y confirmó el valor de calcio. Se realizó un electrocardiograma que presentaba ritmo sinusal con frecuencia de 84 bpm, sin alteraciones del QRS o de la onda T. El intervalo QTc era de 375 ms.

El calcio total era de 12,4 mg/dL (albúmina de 3,5 g/dL y calcio corregido de 12,8 mg/dL).

El paciente fue internado para tratamiento e investigación de la hipercalcemia y de la causa de la agudización de la ERC. Iniciada solución cristalóide a la velocidad de 200 ml/h con monitorización de la diuresis y atención rigurosa a los signos de congestión. Dosado PTH, con valor de 13,2 pg/mL (valor de la normalidad 15 - 65 pg/mL).

La nueva dosificación del calcio confirmó la hipercalcemia. Ahora, debe iniciarse la investigación de su etiología. Las causas de hipercalcemia pueden dividirse en dependientes de PTH y no dependientes de PTH. La respuesta esperada durante la hipercalcemia es la supresión de la PTH. Niveles de PTH altos, o en la mitad superior del intervalo de normalidad, se consideran inapropiados en el contexto de elevación de los niveles de calcio.

La dosificación de PTH del paciente en 13,2 pg/mL excluyó el hiperparatiroidismo primario, ya que valores menores que 20 pg/mL prácticamente invalidan este diagnóstico. Además de hiperparatiroidismo, otra causa de hipercalcemia con niveles inapropiadamente normales de PTH es la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF).

Como se vio en el flujo 1, los tres exámenes iniciales que pueden ayudar en una hipercalcemia con PTH baja son: PTHrp (péptido relacionado con la PTH), vitamina D en su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D) y vitamina D en su forma inactiva (25-hidroxivitamina D).

La hipercalcemia de malignidad es la segunda causa más frecuente de hipercalcemia, solo detrás del hiperparatiroidismo primario. Normalmente, el paciente ya tiene un cáncer aparente y avanzado cuando surge esta complicación. Incluso cuando hay una neoplasia evidente, se debe dosar la PTH, ya que los pacientes con cáncer también pueden tener hiperparatiroidismo primario.

La producción de PTHrp por el cáncer es el mecanismo más común de hipercalcemia de la malignidad. Cuando ocurre hipercalcemia en un paciente con neoplasia muy clara y con niveles de PTH y 25-hidroxivitamina D suprimidos, la dosificación de PTHrp no es necesaria. Si se sospecha hipercalcemia de malignidad y no hay una neoplasia clínicamente aparente, se puede dosar el PTHrp para confirmar esta etiología. En un caso de hipercalcemia no dependiente de PTH y no relacionada con malignidad, los exámenes del metabolismo de la vitamina D son el siguiente paso. Si la vitamina D inactiva está elevada, la principal hipótesis es intoxicación exógena con vitamina D. Sin embargo, si la vitamina D inactiva está reducida/normal y la forma activa está elevada, las posibilidades son: intoxicación con la forma activa (comprimido de calcitriol) o transformación de la forma inactiva a activa (procesos granulomatosos o linfoma). Si ambas están reducidas, se debe seguir el fluxograma  1.

Diagrama de flujo 1

Además de la hidratación, existen otras herramientas que ayudan en el control de los niveles de calcio. Bifosfonatos, denosumab, calcitonina, corticoides y diálisis pueden ser utilizados. Los bisfosfonatos pamidronato y ácido zoledrónico deben tener la dosis ajustada a la función renal, estando contraindicados cuando el ClCr es menor que 30 y 35 ml/min, respectivamente (ver más en el tópico sobre Tratamiento de la Hipercalemia de la Malignidad ).

La dosificación de 25-OH-vitamina D resultó en 13,4 ng/mL (VR > 30 ng/mL). 1,25-dihidroxivitamina D presentó un valor de 103 pg/mL (VR 18-72 pg/mL). El PTHrp no estaba disponible en el servicio.

Considerando la artritis de tobillos y mialgia, en el contexto de incertidumbre diagnóstica, se solicitó FAN (no reactivo) y Factor reumatoide (positivo).

Realizada tomografía de tórax, abdomen y cuello que llamó la atención por las calcificaciones gruesas en el subcutáneo en todo el cuerpo, peores en el tórax, así como extensa deposición en ambos riñones. No se identificaron ganglios linfáticos con realce de contraste al método. Tampoco se observaron masas o nódulos en órganos sólidos.

Figura 2

Después de la evaluación inicial del laboratorio y considerando el cuadro clínico, se le preguntó al paciente si ya había realizado algún procedimiento estético. Él afirmó que hace 13 años practicaba musculación como deporte y hizo uso de diversos anabolizantes derivados de testosterona. También hizo uso de la forma inactiva de vitamina D de uso veterinario inyectable (ADE) en altas dosis por ser un compuesto mineral que ayudaría en la moldeación de los músculos para las competiciones.

También mencionó que hizo aplicaciones semanales de vaselina/silicona inyectable durante 3 años mientras competía. Relata que nunca tuvo efectos adversos hasta hace 2 años, cuando comenzó a tener pérdida de la función renal y a experimentar un declive de la masa muscular.

Estamos ante una hipercalcemia no PTH-dependiente y con elevación aislada de la forma activa de vitamina D. El paciente no tiene antecedentes de intoxicación por la forma activa de la vitamina D. En las tomografías realizadas no se evidenciaron linfonodomegalias que sugirieran la hipótesis de linfoma o de neoplasia sólida. La inyección parenteral de vitamina D no es causa directa de la hipercalcemia ya que el valor de la forma inactiva está bajo. La principal hipótesis que se mantiene es la hipercalcemia debido a un proceso granulomatoso.

Sarcoidosis y tuberculosis también son formadoras de granulomas y pueden causar hipercalcemia por el mecanismo de transformación de la vitamina D de su forma inactiva a activa. La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria, que frecuentemente se asocia con artralgia/artritis, fiebre, lesiones cutáneas de carácter inflamatorio y hipercalcemia/hipercalciuria llevando a nefrocalcinosis. A pesar de no ser necesario para el diagnóstico, el compromiso pulmonar de la sarcoidosis es algo muy común y no está presente en el caso.

La imagen de tomografía llama la atención sobre la extensa calcificación en los planos subcutáneos y en agrupaciones musculares específicas, no caracterizando un proceso generalizado, sino restringido de calcinose cutánea. Las diversas sustancias utilizadas por el paciente deben ser responsables de las alteraciones estructurales encontradas en el examen físico y por el aumento de los niveles de calcio. El uso de derivados de la testosterona también puede llevar a hipercalcemia, pero el paciente refiere el último uso hace muchos años.

La aplicación de vaselina/silicona es relevante, ya que el paciente presenta calcificación en los mismos lugares de aplicación. En el contexto del paciente, crece la sospecha de granulomas derivados del intento de lidiar con estas sustancias exógenas.

Tabla 4

Febre, mialgia, artritis y factor reumatoide positivo no son explicados por la hipercalcemia. Considerando los datos clínicos reunidos, una hipótesis posible es la de síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (síndrome ASIA) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32185259/). El síndrome ASIA se caracteriza por diversas manifestaciones que se cree que son secundarias a la administración de sustancias que funcionan como adyuvantes inmunológicos (p. ej.: silicona y aluminio). Algunos criterios pueden ayudar en su identificación (ver tabla 4 ).