Retatrutida para Obesidad

O estudio presentado evaluó la retatrutida, un agonista triple del GLP-1, GIP y del glucagón (GCG), para la pérdida de peso. El fármaco fue probado contra placebo y el estudio fue de fase 2 doble ciego, evaluando eficacia y seguridad. El desenlace primario fue el porcentaje de peso perdido en la semana 24, pero el porcentaje de peso perdido en la semana 48 también fue evaluado.

El criterio de inclusión involucró IMC mayor que 30 o IMC mayor que 27 con una condición relacionada con el peso. La medicación se administraba por vía subcutánea una vez a la semana y se probaron varias dosis, conforme a la figura 1 . Todos los participantes recibían intervención centrada en el estilo de vida. Pacientes con diabetes, tasa de filtración glomerular menor que 45 ml/min y enfermedad de vesícula biliar sintomática en los últimos dos años fueron excluidos.

Se incluyeron 338 adultos, siendo 51,8% hombres. La media de pérdida de peso en 24 semanas en el grupo de 4 mg fue del 12% del peso total, en el grupo de 8 mg del 17% y en el grupo de 12 mg del 17%. La media de pérdida de peso en 48 semanas en el grupo de 4 mg fue del 17% del peso total, en el grupo de 8 mg del 22% y en el grupo de 12 mg del 24%.. El placebo perdió en promedio un 2% en 48 semanas.

En los grupos de 8mg y 12mg, todos los pacientes perdieron al menos el 5% del peso. En el grupo de 12mg, el 26% de los pacientes perdieron al menos el 30% del peso. Entre los pacientes que tenían prediabetes y utilizaron el fármaco, el 72% revertieron a euglucemia. Al final de las 48 semanas, los pacientes del grupo retatrutida aún no habían alcanzado un plató, sugiriendo que la pérdida de peso puede ser mayor.

Pacientes con IMC más elevado tendían a presentar pérdidas mayores. Mujeres perdían más peso que los hombres. - por ejemplo en el grupo de 12 mg, las mujeres perdieron en promedio 26,6% frente al 21,9% de los hombres.

El colesterol LDL tuvo una reducción del 21% en el grupo de 12 mg. En el estudio con tirzepatida, la variación máxima fue del 8%. Una hipótesis para este hallazgo es el agonismo en la degradación de la PCSK9 por el glucagón.

Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales (náuseas/vómitos, diarrea y constipación) y eran más frecuentes en dosis mayores de la medicación. No hubo ningún evento de hipoglucemia grave, siendo todas las hipoglucemias mayores que 54 mg/dL y sin síntomas neurológicos o necesidad de la ayuda de terceros. Aumentos de transaminasas ocurrieron. En el 1% de los pacientes hubo un aumento de más de 3 veces el límite superior. Parestesias cutáneas fueron reportadas en el 7% de los pacientes.

Huvo un evento adverso grave, caracterizado por alargamiento de QT, que ocurrió en una paciente con vómitos, uso de ondansetrona e hipocalemia. Este evento alerta que drogas para la pérdida de peso pueden predisponer al agrupamiento de factores para el alargamiento del QT. Durante el tratamiento, los pacientes aumentaron la frecuencia cardíaca en un promedio de 6 bpm en la mayor dosis de retatrutida. Los grupos de 8 mg y 12 mg tuvieron algunos eventos adversos relacionados con arritmias, como palpitaciones, extrasístoles ventriculares y taquicardia. El número de estos eventos fue pequeño y solo uno grave, pero debe ser observado en estudios más grandes.

Colocando en perspectiva, a semaglutida no estudio STEP-1 llevó a la pérdida de 14,9% del peso en la semana 68 e a tirzepatida no SURMOUNT-1 llevó a pérdida del 20,9% en la semana 72.

En relación con la cirugía bariátrica, los resultados son similares. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34002289/). O manga gástrico lleva a la pérdida del 29,5% en un año y del 27% en cinco años, mientras que el bypass gástrico en Y de Roux causa pérdida del 31,9% en un año y del 28,1% en cinco años.

No mismo día del estudio sobre pérdida de peso y retatrutida, fue publicado en <Lancet> un artículo con reestructuración en pacientes con diabetes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37385280/). En la dosis de 12 mg, la droga llevó a caída del 2% de la hemoglobina glicosilada.

A pesar de la fase 2, el estudio señala la mayor pérdida de peso lograda con un fármaco hasta hoy. Se necesitan estudios de fase 3, pero la publicación refuerza el papel de la terapia medicamentosa en el tratamiento de la obesidad.