Caso Clínico #13

El caso clínico a continuación se presenta por partes. En negrita va la descripción del caso; las partes que no están en negrita son los comentarios. Al final encontrarás la resolución y los puntos de aprendizaje resumidos.

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Mujer de 29 años, blanca, busca el servicio de urgencias por fiebre persistente durante una semana. Informa también lesiones cutáneas presentes desde hace seis meses. Familiares informaron un declive cognitivo hace dos semanas, acompañado de letargia y desorientación en el tiempo y en el espacio.

La paciente tuvo un embarazo con parto hace un año. El recién nacido tenía un peso adecuado a las 34 semanas de gestación. Durante el embarazo, presentó preeclampsia con proteinuria. Después del parto, desarrolló tromboembolismo venoso, que fue tratado con warfarina durante siete meses. Además, tuvo cardiomiopatía periparto, con fracción de eyección del 38% e hipocinesia difusa en el último ecocardiograma.

La paciente está en uso de anlodipino 10 mg/día, enalapril 20 mg 12/12 h, furosemida 40 mg/día, espironolactona 25 mg/día y carvedilol 25 mg 12/12 horas.

Al examen físico: presión arterial de 129/87 mmHg, frecuencia cardíaca de 108 latidos por minuto, temperatura axilar de 39,0 °C, tiempo de llenado capilar < 3 segundos, saturación de oxígeno de 94% en aire ambiente y puntaje de Glasgow de 14 (ocular 4, verbal 4 y motor 6). Presentaba ecolalia y bradipsiquismo. Los exámenes respiratorio, cardíaco y abdominal no revelaron anormalidades. En el examen articular, había dolor a la palpación de muñecas, tobillos y rodillas, sin evidencia de artritis. Las lesiones de piel eran eritematosas y púrpuras, algunas con costras, en manos y dedos. Además, se notaba un eritema malar.

La paciente presenta varias síndromes que pueden orientar la investigación clínica. Se destaca el cuadro febril con disfunción del sistema nervioso, representado por el estado confusional. Además, también ocurren lesiones cutáneas y poliartralgia inflamatoria.

Febre con disfunción orgánica siempre debe llevar a sospecha de sepsis. Esta sospecha debe llevar a algunas conductas:

Antibioticoterapia empírica considerando focos probables
Infusión de cristaloide
Investigación de otras disfunciones
Colecta de lactato
Colecta de cultivos

Considerando la hipótesis infecciosa, en una paciente joven sin compromiso cognitivo previo, es más probable un foco dentro del sistema nervioso. Encefalopatía por un foco infeccioso fuera del sistema nervioso central, como urinario o pulmonar, es más común en ancianos, especialmente con algún grado de compromiso cognitivo previo.

La paciente ya presenta una disfunción orgánica crónica, una cardiomiopatía con fracción de eyección reducida. Cualquier insulto agudo tiene el potencial de acentuar disfunciones crónicas. Sin embargo, la perfusión periférica adecuada y la normalidad del tiempo de llenado capilar y de la presión arterial hacen menos probable esta hipótesis.

Existen otras posibilidades que pueden explicar completamente el cuadro o ocurrir asociadas a una infección. Entre ellas, destacan los trastornos electrolíticos, endocrinopatías y enfermedades autoinmunes, en especial el lupus eritematoso sistémico (LES).

Debido a la posibilidad de sepsis, se solicitaron exámenes de laboratorio (tabla 1 ) y cultivos (hemocultivo y urocultivo). La paciente recibió expansión volemica y ceftriaxona.

Se realizaron punción lumbar, angiorresonancia magnética y electroencefalograma. El análisis del líquido cefalorraquídeo está descrito en la tabla 1. La presión de apertura era normal y no se evidenciaron bacterias por Gram. La búsqueda de VDRL, BAAR, hongos y tinta china fue negativa. No hubo crecimiento de microorganismos en el líquido cefalorraquídeo. La angiorresonancia y el electroencefalograma no evidenciaron anormalidades.

Los exámenes séricos mostraron anemia, plaquetopenia y leucocitosis. Se evidenció disfunción renal, asociada a hematuria y proteinuria. La búsqueda de VIH, sífilis y hepatitis B y C fue negativa.

La investigación de alteraciones cardíacas que explicara los síntomas se realizó con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma, inicialmente. El ECG no tenía alteraciones. El ecocardiograma mostró fracción de eyección del 66%, dilatación moderada del ventrículo izquierdo y presión sistólica pulmonar estimada en 25 mm Hg. No se observaron alteraciones valvulares o pericárdicas.

Por la sospecha de enfermedad autoinmune, se realizaron pruebas de autoanticuerpos. El factor antinuclear (FAN) era positivo en titulación 1/1280 con patrón punteado fino. Anti-RO y anti-SM también eran positivos, así como anti-DNA, en titulación 1/40. Las fracciones del complemento C3 y C4 eran indetectables. La búsqueda de Coombs directo era positiva. Anti-LA, anti-RNP, anti-P y crioglobulinas fueron negativos.

O LES es una enfermedad autoinmune que puede afectar diversos órganos y sistemas. En 2019 el American College of Rheumatology e a Liga Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR) propusieron nuevos criterios clasificatorios de la enfermedad (tabla 2 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385462/). El nuevo sistema de clasificación ha hecho que la definición del LES sea más homogénea y eficaz en excluir mimetizadores de la enfermedad, además de ser aplicable al LES infantil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31180031/).

Criterios de Clasificación ACR/EULAR para el Lupus Eritematoso Sistémico 2019

La validación de este criterio proporcionó una sensibilidad del 96,1% en comparación con los criterios de clasificación del SLICC (del inglés, "Systemic Lupus International Collaborating Clinics"). Los criterios de la ACR/EULAR presentaron una especificidad del 93,4% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31180031/).

Las manifestaciones de la paciente incluyen lesiones cutáneas agudas, artralgia inflamatoria, proteinuria significativa (1,24 g/24 h), estado confusional (delirio), bicitopenia y marcadores serológicos positivos (FAN 1/1280, anti-DNA 1/40, anti-RO y anti-SM) junto con niveles indetectables de complemento. La presencia de plaquetopenia impidió la realización de biopsia renal.

La diferenciación entre actividad del LES e infección es difícil. A veces, ambos están presentes. En la hemorragia alveolar, el 60% de los casos tienen infección y actividad de enfermedad simultáneamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32036761/). Deficiencias del sistema complemento, leucopenia, inmunosupresión y asplenía funcional pueden justificar la susceptibilidad infecciosa. Algunos fenómenos inmunológicos, como reacciones cruzadas, pueden explicar la mayor actividad de enfermedad en contextos infecciosos.

Varios biomarcadores han sido evaluados para intentar ayudar en la diferenciación entre infección y actividad del LES, incluyendo la procalcitonina y la proteína C-reactiva (tabla 3 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27744359/). No existe un biomarcador que aisladamente sea capaz de discriminar las dos condiciones. Algunos de estos exámenes están disponibles solo en centros de investigación (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27744359/).

Diferentes biomarcadores entre infección y actividad del lupus eritematoso sistémico (LES)

Las infecciones más comunes en el LES son las adquiridas en la comunidad. Algunas particularidades deben ser consideradas cuando existe inmunosupresión:

Infecciones por gérmenes encapsulados pueden ser más comunes en pacientes con asplenia funcional en el contexto del LES
A profilaxis contra el Pneumocystis jirovecii (PCP) debe ser considerada en pacientes en uso prolongado de corticosteroides y ciclofosfamida
Infecções del sistema nervioso deben ser investigadas adecuadamente. En algunos casos, el tratamiento empírico para Listeria monocytogenes puede ser realizado
Reactivación de infecciones como citomegalovirus (CMV), herpes zóster diseminado y tuberculosis miliar deben ser recordadas en cuadros sistémicos en pacientes inmunosuprimidos.

Considerando la historia clínica y los exámenes de laboratorio con cultivos negativos, la inmunosupresión puede iniciarse con más tranquilidad. Debido al compromiso grave de los sistemas nervioso, renal y hematológico, la pulsoterapia con corticoide está indicada. La profilaxis de estrongiloidiasis con ivermectina también debe realizarse. La inmunoglobulina o dosis más bajas de corticoide pueden considerarse como una alternativa en situaciones de infección grave simultánea.

La paciente recibió pulsoterapia con metilprednisolona, en la dosis de 1 gramo por vía intravenosa durante 5 días, e ivermectina para profilaxis de la estrongiloidiasis. Después de la pulsoterapia, hubo una significativa mejora en el estado neurológico de la paciente, tanto en relación a la ecolalia como al bradipsiquismo.

Cinco días después del inicio de la pulsoterapia, se evidenció linfadenopatía bilateral en las regiones axilares y supraclaviculares. El laboratorio evidenció hipertrigliceridemia con niveles de 325 mg/dL, fibrinógeno de 125 mg/dL (reducido, normal 200 a 400 mg/dL), aumento de las transaminasas (ALT 161 U/l; AST 388 U/l) e hiperferritinemia, con valores superiores a 40.000 ng/mL.

Una desregulación inmune puede explicar las nuevas disfunciones orgánicas en un paciente con antecedentes de enfermedad autoinmune. Las histiocitosis deben ser recordadas en esta situación. La hemofagocitosis linfo-histiocítica (HLH), llamada también simplemente hemofagocitosis, es un tipo de histiocitosis con alta mortalidad. Se caracteriza por la hiperactivación de linfocitos T citotóxicos, células Natural Killer (NK) y macrófagos. Esto lleva al aumento de citoquinas y a daños inmunomediados en múltiples órganos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934563/).

A HLH puede ser primaria o secundaria. En las formas primarias, se tiene una etiología monogénica de la HLH y un desencadenante puede no ser encontrado. Las formas secundarias son más comunes y tienen desencadenantes variados. El síndrome de activación macrófaga (SAM) es la denominación para HLH secundaria a enfermedades reumatológicas. Se observa predominantemente en pacientes con artritis idiopática juvenil, pero puede ocurrir en otras enfermedades reumáticas como LES o dermatomiositis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31367795/). Las infecciones también pueden ser desencadenantes, como CMV, virus de Epstein-Barr (EBV), tuberculosis y leishmaniasis visceral. Neoplasias linfoproliferativas, como los linfomas, también pueden llevar a HLH secundaria.

La SAM es un desafío diagnóstico, ya que no tiene una manifestación clínica característica o hallazgos laboratoriales específicos. Las manifestaciones clínicas y laboratoriales pueden incluir fiebre, esplenomegalia, compromiso neurológico, coagulopatía, disfunción hepática, citopenias, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia, hemofagocitosis y reducción de la actividad celular de las células NK (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33417087/).

HScore para diagnóstico de la síndrome de activación macrófágica

El HScore es una herramienta que ayuda a estimar la probabilidad de síndrome hemofagocítico (tabla 4 ). La puntuación varía de ≤ 90 (menos del 1% de probabilidad del diagnóstico) a ≥ 241 (más del 99% de probabilidad del diagnóstico) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782338/). En pacientes críticos, un HScore ≥ 168 tiene sensibilidad del 100% y especificidad del 94% para el diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32448380/).

Ver el desenlace del caso

Debido a la gravedad de las condiciones amenazantes para múltiples órganos (incluyendo el sistema nervioso central, hepático, renal y hematológico) y a la presencia de resultados de laboratorio anormales, se estableció el diagnóstico de síndrome de activación macrofágica asociado al lupus eritematoso sistémico. El HScore calculado fue de 245 puntos, indicando una probabilidad de más del 99% de ocurrencia de la SAM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27359073/). La confirmación de la hemofagocitosis se obtuvo a través del análisis del mielograma (figura 1 ).

Se solicitaron nuevos exámenes para la investigación de infección. Se detectó la presencia del virus Epstein-Barr, con un resultado de 783 UI/ml, Log 2,89 por la técnica de reacción en cadena de polimerasa (valor de referencia inferior a 150 UI/ml). Se consolidó la hipótesis de SAM desencadenada por el EBV. La paciente fue tratada con nueva pulsoterapia con metilprednisona, administrada en la dosis de 1 gramo durante 5 días. A continuación, recibió ciclofosfamida intravenosa administrada mensualmente, junto con prednisona oral e hidroxicloroquina en la dosis de 400 mg por día. Como resultado de este tratamiento, se observó una notable mejora tanto en los aspectos clínicos como en los parámetros laboratoriales de la paciente.

Gatillos comunes para HLH secundaria son las infecciones por EBV y CMV, malignidades, enfermedades reumatológicas inmunes y hipersensibilidad a fármacos. La biopsia de médula ósea puede demostrar numerosos macrófagos con células hematopoyéticas fagocitarias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33417087/).

Debido a la similitud clínica, el diagnóstico de la SAM en pacientes con LES es difícil, lo que puede resultar en un subdiagnóstico en esta población. El reconocimiento tardío puede contribuir a un aumento de la morbilidad y de la mortalidad entre los pacientes con LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19877067/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34804679/).

Martin et al. realizaron el mayor estudio retrospectivo y multicéntrico sobre la SAM en pacientes con LES en el período de 1990 hasta 2016, en 20 departamentos franceses de medicina interna, reumatología e inmunología clínica. En este estudio, los autores proponen que el tratamiento de la SAM debe consistir en altas dosis de glucocorticoides, con el uso de etopósido o ciclofosfamida como terapia de segunda línea, o incluso como primera línea en casos graves. En aproximadamente dos tercios de los casos, el uso exclusivo de glucocorticoides fue eficaz y debe ser considerado principalmente en casos más leves. Es esencial investigar y tratar infecciones concomitantes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483541/).

¡No te vayas sin saber!

Algunos puntos de aprendizaje sobre el caso que no puedes olvidar:

Aunque no existe un criterio diagnóstico para el LES que pueda abarcar toda la complejidad de la enfermedad, el criterio de clasificación propuesto por el ACR/EULAR en 2019 parece presentar una buena sensibilidad y especificidad.
No existe un biomarcador que aisladamente sea capaz de diferenciar entre actividad del LES e infección. Algunas herramientas, como la razón VHS/PCR y la razón neutrófilo/linfócito, junto con la procalcitonina, pueden ayudar. Es importante considerar que infección y actividad de la enfermedad pueden ocurrir simultáneamente.
LES en actividad grave con múltiples órganos involucrados debe llevar a la investigación de SAM.
El HScore es una herramienta útil para estimar la probabilidad de SAM ya que los criterios diagnósticos para esta condición tienen muchas limitaciones en la práctica.
Se debe investigar siempre los desencadenantes infecciosos en la HLH, con énfasis en EBV y CMV, especialmente en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes.