Caso Clínico #16

Mujer de 59 años viene a la sala de urgencias acompañada de su hija por haber iniciado la noche anterior habla desconexa y períodos de mutismo. Desde entonces emite frases repetidas. Hace un mes presenta pérdida ponderal de 7 kg. No presentaba queja de debilidad muscular, alteración de la sensibilidad, somnolencia o cefalea. Negaba crisis convulsivas, fiebre o sudoración nocturna.

Posee historial de síndrome anti-sintetasa en uso de micofenolato. Hizo uso de rituximab anteriormente por compromiso pulmonar, siendo la última infusión hace nueve meses. Además, es hipertensa en uso de losartán. Niega etilismo, tabaquismo o uso de otras drogas, así como alergias o cirugías previas.

Al examen inicial presentaba presión arterial de 100/84 mmHg, frecuencia cardíaca de 80 latidos por minuto, frecuencia 18 incursiones por minuto, saturación 95%, temperatura axilar 36,8 °C y glucemia capilar 80 mg/dL. Estaba en buen estado general, sin alteración al examen cardíaco, respiratorio y abdominal.

Al examen neurológico estaba vigil, desatenta, con habla desconexa, pero sin disartria. Tenía dificultad para seguir comandos. No presentaba alteración de pares craneales, fuerza, reflejos o sensibilidad. Tampoco presentaba irritación meníngea. La fundoscopia no mostró edema de papila.

Tabla 1

La paciente presenta un estado confusional agudo, a veces llamado alteración del estado mental o encefalopatía aguda. Este cuadro puede ser abordado considerando dos grupos de causas:

• Enfermedades del sistema nervioso central (SNC) (tabla 1 )
• Enfermedades sistémicas o de otro órgano (tabla 2 )

Tabla 2

Dentre as causas associadas ao SNC, destacam-se:

• Vasculares (ACV isquémico, ACV hemorrágico, hemorragia subaracnoidea, vasculitis)
• Neoplásicas (tumor primario o metástasis)
• Neuroinfección (meningitis, encefalitis, abscesos)

Entre las causas sistémicas, las más prevalentes son:

• Infecções
• Medicamentos o intoxicación exógena
• Endocrinometabólicos (trastornos hidroelectrolíticos, insuficiencia renal o hepática)

La historia de la paciente no muestra indicios iniciales de infección en otros sitios, historial de intoxicación u otros síntomas sistémicos sugestivos de enfermedades endocrinometabólicas. Sin embargo, estas condiciones no pueden ser descartadas completamente, necesitando de investigación laboratorial.

La investigación de causas estructurales del SNC se realiza a través de exámenes de imagen. Considerando la pérdida de peso, se deben buscar neoplasias o neuroinfecciones con presentación subaguda. Los principales exámenes de imagen disponibles son: tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM). La RM es más sensible que la TC para evaluar alteraciones estructurales del cerebro, incluyendo neuroinfecciones, AVC isquémico, hemorragia intraparenquimatosa y neoplasias [1-6]. Sin embargo, es menos disponible, más cara y tardada, dificultando su elección como primera prueba. Una secuencia posible es usar la TC como examen inicial, seguida posteriormente de RM en caso de duda diagnóstica.

En la TC de cráneo, la utilidad del uso de contraste fue evaluada en un estudio con 379 pacientes con síntomas neurológicos sin trauma en el departamento de emergencia. De estos, 118 presentaron alteración del examen y solo en un paciente la TC con contraste demostró alteración no visible en la TC sin contraste [7]. A pesar de la buena sensibilidad del examen no contrastado en este estudio, el contraste puede realzar el borde de algunas lesiones, un hallazgo llamado halo o realce en anillo (figura 1 ) y que puede ser útil en el diagnóstico. Neoplasias e neuroinfecciones de SNC en pacientes inmunosuprimidos pueden presentar esta característica.

Figura 1

El pasado médico de la paciente es relevante. El síndrome anti-sintetasa es una miopatía inflamatoria con compromiso sistémico. Suele estar asociada a enfermedad pulmonar intersticial, fenómeno de Raynaud, “manos de mecánico” e artritis inflamatoria. Sin embargo, no es habitual cursar con alteraciones neurológicas y no está relacionada con neoplasias.

Las medicaciones de la paciente interfieren en el diagnóstico diferencial. El micofenolato aumenta el riesgo de infecciones bacterianas, tuberculosis, infecciones por citomegalovirus y varicela. Por otro lado, parece proteger contra Pneumocystis jirovecii, a pesar de que este efecto se discute en la literatura [8]. El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 asociado con un aumento de infecciones bacterianas, especialmente neumonía y bacteremia, y fúngicas [9].

Con este contexto de inmunosupresión, una neuroinfección es una buena explicación para el cuadro. Las neuroinfecciones pueden ser subclasificadas en tres grupos (tabla 3 ):

• Lesiones encefálicas focales, generalmente están asociadas a déficit focal (como neurotoxoplasmosis, tuberculoma y absceso cerebral)
• Meningoencefalitis (como meningitis bacteriana, neurocriptococosis, tuberculosis meníngea)
• Mielitis (como citomegalovirus, varicela zóster)

Tabla 3

La evaluación del líquido cefalorraquídeo forma parte de la investigación de un cuadro confusional agudo cuando otros exámenes no revelaron la causa. Debido al riesgo de herniación cerebral, el examen debe realizarse después del resultado de imagen.

La paciente realizó exámenes de laboratorio que demostraban: proteína C reactiva 0,85 mg/L, creatinina 1,3, Hb 11,9 mmHg, leucocitos 7.900 con diferencial normal y plaquetas 267.000. Enzimas hepáticas y electrolitos sin alteraciones.

En la TC de cráneo con contraste se encontraron múltiples lesiones nodulares distribuidas por los lóbulos temporal, frontal, parietal y occipital derechos. Las lesiones tenían realce periférico al medio de contraste, que delimita porciones centrales liquefactadas, ninguna de ellas con calcificaciones o sangrados, todas asociadas a edema vasogénico circunjacente (figura 2 ). Los hallazgos pueden corresponder a lesiones infecciosas con diseminación hematogénica o metástasis.

Figura 2

Após el resultado de la imagen, se realizó la recolección del líquido cefalorraquídeo con el siguiente resultado: 33 células (linfocitos 84%), glucosa 60 mg/dL, lactato 22 mg/dL y proteína 69 mg/dL. La coloración de Gram, búsqueda de bacilos ácido-alcohólicos resistentes (BAAR), prueba rápida molecular para tuberculosis (TRM-Tb), búsqueda de hongos, tinta china, antígeno de cryptococcus y búsqueda de células neoplásicas fueron todos negativos. Cultivos en curso. La paciente fue internada para investigación.

La TC de cráneo indica que la causa de la alteración confusional son las lesiones del parénquima encefálico. Las lesiones focales intracraneales pueden ser divididas en:

• Lesiones encefálicas con efecto de masa: lesiones expansivas/que ocupan espacio intracraneal como abscesos, tumores, hemorragias o infartos (figura 3 )
• Lesiones encefálicas sin efecto de masa: no alteran el parénquima adyacente como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) y enfermedades desmielinizantes.

Figura 3

Algunas neoplasias pueden progresar con la inmunosupresión, como melanoma, neoplasia gástrica, carcinoma hepatocelular y linfomas, siendo fuentes posibles de metástasis [10-12]. El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) también puede expresarse de esta manera, presentando múltiples lesiones en hasta el 40 a 50% de los pacientes [13,14].

Tres causas infecciosas comunes de masa en el SNC son neurotoxoplasmosis, tuberculoma y absceso cerebral piogénico, principalmente en pacientes inmunosuprimidos [15-17]. Otras etiologías importantes son neurocisticercosis e histoplasmosis dependiendo de la epidemiología local [18]. La imagen con realce periférico, también conocido como realce en anillo, puede ocurrir en todas estas etiologías. En algunos casos, además del realce en anillo, hay un realce central, caracterizando una lesión en blanco (figura 4 ). Estos hallazgos son inespecíficos, pudiendo estar presentes también en neoplasias, enfermedades desmielinizantes o autoinmunes [15]. Los signos vitales normales y las pruebas inflamatorias bajas hacen que el absceso cerebral piogénico sea el menos probable en este contexto.

Figura 4

El examen del líquido muestra un aumento de celularidad con predominio linfomonocitario y hiperproteinorraquia. Este hallazgo no es suficiente para diferenciar las enfermedades comentadas. Sin embargo, los tuberculomas pueden estar asociados a meningitis tuberculosa, lo que resulta en un marcado aumento de celularidad y proteinorraquia, así como consumo de glucosa (vea más en el tema Meningitis Tuberculosa ). El tuberculoma sin meningitis, la neurotoxoplasmosis y el absceso cerebral suelen causar aumentos pequeños de celularidad y proteína. Alteraciones más expresivas son posibles dependiendo del número y la localización de las lesiones [19-21].

Para definir el diagnóstico son necesarios exámenes dirigidos a estas etiologías. Además de cultivos, la prueba rápida molecular para tuberculosis, cultivo para micobacterias y PCR para toxoplasmosis en el líquido y sérico pueden ayudar, pero tienen sensibilidad variable [19]. La serología no reactiva para toxoplasmosis hace que el diagnóstico sea improbable, pero aún así posible, mientras que la serología positiva no confirma la enfermedad. Otras neuroinfecciones como criptococosis e histoplasmosis pueden ser investigadas considerando el carácter de inmunosupresión.

La diferenciación entre neoplasia e infección es difícil. La RM caracteriza mejor las lesiones y puede ayudar. Secuencias específicas de la RM como la difusión (imágenes ponderadas por difusión o DWI) pueden ayudar en la distinción de absceso cerebral y neoplasia quística o con necrosis, pero su papel en la diferenciación de neurotoxoplasmosis y tuberculoma es debatido [22].

La paciente se realizó una TC de tórax y abdomen, ectoscopia detallada y examen ginecológico en busca de un sitio primario de neoplasia, pero sin hallazgos relevantes. El PCR para toxoplasmosis y el cultivo del líquido cefalorraquídeo fueron negativos.

La RM de cráneo demostró múltiples lesiones focales en blanco (figura 5 ). Todas estas lesiones presentaban hipersignal en las secuencias T1 pre contraste, favoreciendo la posibilidad de neurotuberculosis.

Figura 5

La hipótesis sugerida por la RM no fue confirmada en exámenes del líquido. Esta situación es relativamente común y ejemplifica la baja sensibilidad de los exámenes para tuberculosis. La tuberculosis del SNC tiene dos principales manifestaciones: tuberculoma y tuberculosis meníngea. Existe superposición de los cuadros, con un estudio sugiriendo que hasta el 100% de los pacientes con tuberculosis meníngea pueden tener un tuberculoma. La lesión en diana con centro calcificado ya fue considerada patognomónica, pero actualmente se considera un hallazgo inespecífico [23]. Algunos autores sugieren que la presencia de realce pre contraste es característica de tuberculoma.

A neurotoxoplasmose es caracterizada por múltiples lesiones con edema vasogénico predominantemente en ganglios de la base, seguido de lóbulo frontal y de lóbulo parietal [24]. Las lesiones pueden ser homogéneas o presentar realce anular al contraste, caracterizándose como lesión en blanco. Otras enfermedades están asociadas a la lesión en blanco, pero dos formas de este hallazgo están más asociadas a la toxoplasmosis: la señal del blanco excéntrico y la señal del blanco concéntrico (figura 6 ). El realce meníngeo es poco común en imagen.

Figura 6

A pesar de que la imagen sugiere tuberculoma, los datos no son suficientes para definir el diagnóstico. En este caso, existen tres estrategias posibles. La primera es la biopsia cerebral. Aquí se deben considerar los riesgos del procedimiento como sangrado, resultando en alteración neurológica focal, convulsiones o disminución del nivel de conciencia [25]. La segunda es tratar empíricamente una de las hipótesis y evaluar la respuesta al tratamiento. En este caso, se debe tener en cuenta la toxicidad del tratamiento para tuberculosis que tendría una duración de 12 meses, así como el sulfametoxazol/trimetoprima para neurotoxoplasmosis, con una duración de 6 semanas. La tercera es tratar empíricamente las dos enfermedades. Esta solución debe ser considerada en situaciones de empeoramiento clínico progresivo, pero con salvedades similares a la anterior.

En el período entre la TC con contraste y la RM, la paciente realizó tratamiento empírico para neurotoxoplasmosis, sin mejora clínica y radiológica. Con esto, se inició tratamiento empírico para tuberculosis. Hubo mejora clínica y radiológica y la paciente relató buena adherencia al tratamiento.

Nueve meses después del inicio del tratamiento, la paciente presentó un nuevo cuadro de confusión mental. En la investigación se identificó una nueva lesión en el sistema nervioso central en la región posterior en línea media con signo del blanco excéntrico (figura 7 ), con captación periférica de contraste y con edema vasogénico. Hubo mejoría de las lesiones previas identificadas en examen anterior.

Figura 7

La duda ahora es si este proceso es el mismo que el anterior o si está ocurriendo otra neuroinfección. La señal del objetivo excéntrico en RM es sugestiva de neurotoxoplasmosis y la paciente presentó respuesta clínica y radiológica al tratamiento para tuberculosis. También hay un relato de buena adherencia a la medicación. Estos datos sugieren dos neuroinfecciones en secuencia. Sin embargo, la asociación de dos neuroinfecciones en un tiempo relativamente corto es inusual y hay riesgo de recidiva de neurotuberculosis. A pesar de que el tratamiento empírico para neurotoxoplasmosis sea una alternativa, se debe considerar una biopsia cerebral.