Manejo No Hormonal de Síntomas Vasomotores del Climaterio y Fezolinetanto

Los síntomas vasomotores son comunes en el climaterio y afectan la calidad de vida de las mujeres. La terapia de reemplazo hormonal es la más eficaz para el tratamiento, pero los riesgos y contraindicaciones pueden limitar su uso. El fezolinetanto es un nuevo medicamento no hormonal que fue aprobado en 2023 para su uso en Estados Unidos, tras la publicación de dos estudios de fase 3 [1,2]. Este tema aborda el tratamiento no hormonal de este cuadro y presenta los resultados de los estudios del nuevo fármaco.

¿Cómo y cuándo tratar los síntomas vasomotores de la climaterio?

Los síntomas vasomotores (SVM) ocurren en el 50 al 80% de las mujeres en la transición menopáusica. [3,4]. Las principales quejas son de oleadas de calor y sudoración nocturna.

Los SVM ocurren por una alteración de la inervación de las áreas hipotalámicas responsables de la termorregulación. La caída de los niveles de estrógeno durante la transición menopáusica aumenta la cantidad de receptores de la neuroquinina 3 en esta región. De este modo, pequeñas variaciones de la temperatura corporal ya desencadenan mecanismos de disipación del calor y los SVM característicos [5].

Los SVM pueden impactar negativamente en la calidad de vida de la mujer. Medidas comportamentales, como el uso de ropa transpirable y el control de la temperatura ambiente, son suficientes para aliviar la mayor parte del malestar [5]. Los casos muy sintomáticos deben ser tratados con terapia específica. La reposición hormonal es la alternativa más eficaz para el control del cuadro.

La reposición de estrógenos (vía oral o transdérmica) es la terapia más eficaz para reducir los síntomas vasomotores. Sin embargo, está asociada a riesgos relevantes y contraindicaciones comunes (ver subtópico siguiente). La reposición de estrógenos debe asociarse a la reposición de progestágeno en pacientes con útero, para la prevención de hiperplasia y desarrollo de cáncer de endometrio. [6].

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Riesgos de la terapia hormonal

Um dos maiores estudos sobre terapia hormonal em pacientes na perimenopausa foi conduzido pela Women's Health Initiative. Este grupo de investigadores evaluó intervenciones dietéticas y farmacológicas en mujeres en la transición menopáusica y los impactos en las principales causas de morbilidad y mortalidad (como enfermedad cardiovascular, incidencia de cáncer y fracturas por fragilidad) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492970/).

La intervención con terapia hormonal combinada (estrógeno conjugado asociado a medroxiprogesterona en mujeres con útero) fue interrumpida prematuramente, tras datos de aumento del riesgo de cáncer de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/). El estudio con terapia estrogénica aislada (en mujeres histerectomizadas) también fue interrumpido prematuramente, por la tendencia al aumento del riesgo de AVC y eventos tromboembólicos de esta intervención (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082697/). Los hallazgos contribuyeron a una mejor comprensión de la terapia hormonal en este grupo, enfatizando la necesidad de una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio.

Las contraindicaciones absolutas a la terapia hormonal están descritas en tabla 1 . El riesgo cardiovascular y el de cáncer de mama también deben ser evaluados antes de la prescripción de terapia hormonal.

[tabela id=644 index=1]

A diretriz da Endocrine Society recomienda preferir la reposición transdérmica en mujeres con riesgo cardiovascular moderado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26444994/). Ya en mujeres con alto riesgo cardiovascular o alto riesgo de cáncer de mama, las terapias no hormonales deben ser la primera elección. Una calculadora del riesgo de cáncer de mama puede ayudar a guiar la decisión terapéutica. Un riesgo de cáncer de mama en 5 años del 5% o más se considera alto. Para una discusión sobre riesgo cardiovascular, vea el tema Semaglutida para Prevención Cardiovascular Secundaria .

Los riesgos y las contraindicaciones a la terapia hormonal motivaron la investigación de alternativas terapéuticas no hormonales.

Terapias no hormonales disponibles

Los medicamentos no hormonales son una alternativa para las mujeres con contraindicaciones o que rechazan el uso de la terapia hormonal.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos duales (que actúan sobre serotonina y norepinefrina) tienen buena evidencia para el control de los SVM. Paroxetina y venlafaxina son representantes de estas clases, respectivamente, y pueden reducir la frecuencia de los SVM en un 40% a 65%. La respuesta para SVM es rápida, ocurriendo aún en las primeras dos semanas de uso. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36749328/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944075/).

[tabela id=645 index=2]

Opciones menos efectivas incluyen clonidina y gabapentina. A tabla 2 resume las posibilidades no hormonales.

¿Qué es el fezolinetanto?

El fezolinetanto fue desarrollado para actuar en el mecanismo fisiopatológico de los SVM. Es un antagonista de los receptores de neuroquinina, no teniendo acción sobre el eje hormonal. Dos estudios publicados en 2023 evaluaron la eficacia y seguridad del medicamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36924778/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36734148/).

Los estudios SKYLIGHT 1 y 2 tuvieron el mismo diseño. Se estudiaron muestras de mujeres entre 40 y 65 años con historial de al menos siete episodios diarios de SVM moderados a intensos. Los grupos fueron randomizados entre placebo, fezolinetanto 30 mg al día o fezolinetanto 45 mg al día.

Hubo una reducción significativa de la frecuencia y gravedad de los SVM con el uso de fezolinetant en la 4ª y 12ª semanas de evaluación, con ambas dosis estudiadas, en comparación con el placebo.. Después de este período, las mujeres fueron acompañadas durante 40 semanas adicionales. Las pacientes del grupo de intervención mantuvieron la dosis en uso, pero las participantes del grupo placebo fueron randomizadas para fezolinetanto 30 o 45 mg. Hubo mantenimiento del beneficio de control de SVM en el análisis a las 52 semanas.

Los principales eventos adversos observados fueron leves, como cefalea, dolor abdominal y artralgia. Había preocupación por el aumento de transaminasas con el uso de fezolinetanto, demostrado en un estudio anterior (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102086/). En los estudios SKYLIGHT 1 y 2, la incidencia de alteración laboratorial fue pequeña y transitoria.

El fezolinetanto es una opción prometedora para el control de SVM, especialmente en mujeres con contraindicación o rechazo al uso de terapias hormonales. En mayo de 2023 hubo liberación de Administración de Alimentos y Medicamentos para el uso en los Estados Unidos . Nuevos medicamentos que actúan sobre los receptores de neuroquinina también están en estudio, como el elinzanetanto (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38224099/).