Trombocitopenia Inducida por Heparina

La trombocitopenia inducida por heparina es potencialmente fatal e involucra una reducción de plaquetas con eventos trombóticos. En marzo de 2024, el JAMA Open publicó un artículo que evaluó la precisión del enfoque diagnóstico de esta condición [1]. Este tema revisa la definición, presentación clínica y enfoque terapéutico de la trombocitopenia inducida por heparina.

¿Qué es la trombocitopenia inducida por heparina?

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tiene dos presentaciones: tipo I y tipo II.

TIH tipo I o no inmune es una trombocitopenia asintomática leve y transitoria (raramente inferior a 100.000/mm³) que ocurre en los primeros dos días de exposición a la heparina. Desaparece rápidamente sin intervención y tiene menor importancia clínica. Afecta hasta el 10% de los pacientes en uso de heparina. Se cree que ocurre por efecto directo de la heparina en las plaquetas, causando agregación plaquetaria no inmune [2,3].

La TIH tipo II es la más relevante y será el foco del tema, denominada aquí solo como TIH. Esta es una reacción adversa inmunomediada contra la heparina. Una característica de este proceso es el desarrollo de anticuerpos contra complejos formados por el factor 4 plaquetario (PF4) y heparina. Puede ocurrir tanto en la exposición a heparina no fraccionada (HNF) como a heparina de bajo peso molecular (HBPM), siendo más común con HNF. [4,5].

Fatores de riesgo para trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

La TIH autoinmune es un tercer tipo más raro, caracterizado por la presencia de anticuerpos en ausencia de exposición a la heparina. Este subtipo puede tener manifestaciones más tardías, persistentes o atípicas, con complicaciones en diversos órganos y coagulación intravascular diseminada [6].

Los factores de riesgo para la TIH incluyen el uso de HNF en dosis terapéutica (vía intravenosa) y la exposición al fármaco por más de cinco días [7]. Otros factores están disponibles en la tabla 1 .

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Presentación clínica

La tríada de hallazgos en la TIH es trombocitopenia (plaquetas < 150.000 mm³), trombosis venosa o arterial y caída plaquetaria que ocurre después de la administración de heparina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/).

La TIH generalmente surge entre cinco a diez días después del inicio de la heparina y su principal característica es la trombocitopenia. Cuando hubo exposición a la heparina en los últimos 100 días, la TIH puede manifestarse el primer día después de la reintroducción de la heparina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16928996/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11320387/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12114336/). Si el paciente ha recibido heparina durante 10 a 14 días y aún no ha presentado TIH, es poco probable que desarrolle la enfermedad con la exposición continuada al fármaco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/).

Los eventos tromboembólicos ocurren en aproximadamente el 30 al 50% de los casos y pueden manifestarse al mismo tiempo o antes de la plaquetopenia. La trombosis venosa es más común que la arterial, y el tromboembolismo pulmonar ocurre en hasta el 25% de los pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16113796/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8948273/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9298861/).

Outros escenarios que deben levantar la hipótesis de TIH son (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/):

Necrosis cutánea en los sitios de aplicación de la heparina, isquemia de miembros y órganos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/507970/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603024/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15071388/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22688553/)
Reacción sistémica aguda (fiebre, escalofríos, taquicardia, hipertensión, paro cardiorrespiratorio) tras la administración de heparina intravenosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579400/)
Caída en el recuento de plaquetas > 50%, incluso si el recuento de plaquetas es superior a 150.000/mm³

A pesar de la plaquetopenia, el sangrado es una manifestación poco común (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25588677/).

Diagnóstico

Na sospecha de TIH, se recomienda aplicar el puntaje 4T - un sistema de puntuación clínica para determinar la probabilidad pre-test de TIH (vea aquí la calculadora ). El puntaje clasifica el caso en tres posibles categorías: baja (0-3 puntos), intermedia (4-5 puntos) y alta probabilidad (6-8 puntos) para TIH (tabla 2 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634744/).

[tabela id=744 index=2]

Uma revisión sistemática y metaanálisis de 2012 evaluó el uso del puntaje 4T y demostró un alto valor predictivo negativo en pacientes con baja probabilidad, indicando seguridad para excluir TIH en ese escenario (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990018/).

En los pacientes con probabilidad intermedia o alta, se debe investigar el anticuerpo anti heparina/factor 4 plaquetario (anticuerpo anti-heparina/PF4). Imunoensaios (ELISA) para detectar este anticuerpo son útiles en la evaluación diagnóstica por su alta sensibilidad y alto valor predictivo negativo. Los anticuerpos anti-heparina/PF4 pueden estar presentes en pacientes sin TIH, debiendo tenerse precaución en la interpretación de los resultados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26518436/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31420903/).

[tabela id=745 index=3]

A American Society of Hematology (ASH) recomienda utilizar inicialmente el puntaje 4T. En casos de probabilidad intermedia o alta, investigar la presencia de anticuerpo anti-heparina/PF4 con el inmunoensayo. En presencia del anticuerpo, la ASH sugiere realizar un teste funcional para TIH para confirmar el diagnóstico (vea diagrama de flujo 1 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

El estudio publicado en JAMA en marzo de 2024 evaluó la precisión en el diagnóstico de TIH con diferentes estrategias. Para la búsqueda del anticuerpo anti-heparina/PF4, el estudio utilizó la prueba HemosIL® AcuStar HIT-IgG (PF4-H). Este examen tiene elevada especificidad, lo que podría no requerir una prueba funcional para confirmar el diagnóstico de TIH. Se compararon tres métodos: escore 4T aislado, uso de PF4-H aislado y evaluación conjunta y secuencial de los métodos (escore 4T seguido de PF4-H si es de riesgo intermedio o alto) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33386560/). El patrón oro para comparación fue una prueba de activación plaquetaria, realizada en todos los pacientes.

Para ser incluidos, los pacientes debían tener la sospecha de TIH. De los 1318 pacientes, el estándar de oro identificó la prevalencia del 8,4% (111 pacientes) de TIH, la mayoría en la UCI y post-cirugía cardíaca. El algoritmo recomendado demostró una especificidad del 86% y una sensibilidad del 96%. La estrategia de usar el PF4-H aislado para todos mostró una mayor especificidad (95%) como se esperaba, sin embargo, utilizar el algoritmo reduciría aproximadamente a la mitad la necesidad de exámenes adicionales. El algoritmo aún presenta fallas que merecen atención - 15 de los 111 pacientes con TIH serían falsos negativos por esta estrategia.

¿Cuál es el enfoque terapéutico?

En pacientes con sospecha de TIH y probabilidad intermedia o alta según el puntaje 4T (≥ 4 puntos), se deben interrumpir inmediatamente todas las fuentes de heparina. A pesar de ser contraintuitivo, incluso ante la plaquetopenia, se debe iniciar un anticoagulante no heparina incluso antes del resultado de la prueba confirmatoria (diagrama de flujo 1 ).

La evaluación en conjunto con la hematología es recomendada, ya que las decisiones terapéuticas son comúnmente tomadas de manera presuntiva debido a la disponibilidad limitada de pruebas adicionales y el algoritmo diagnóstico tiene fallas.

La ASH recomienda la utilización de argatrobana, bivalirudina, danaparoide, fondaparinux o anticoagulantes orales directos (DOAC). Argatrobana, bivalirudina y danaparóide no están disponibles en Brasil. La elección del anticoagulante está influenciada por la disponibilidad y la vía de administración del medicamento, así como por las condiciones del paciente - por ejemplo, función renal, hepática y el estado clínico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

La intensidad de la dosis del anticoagulante no heparina no está establecida en situaciones de incertidumbre diagnóstica (por ejemplo, puntaje intermedio sin exámenes confirmatorios). La directriz de la ASH sugiere la siguiente conducta:

4T intermedio, sin otra indicación de anticoagulación, con alto riesgo de sangrado: dosis profiláctica
4T intermedio con otra indicación de anticoagulación OU sin alto riesgo de sangrado: dosis terapéutica
4T elevado: dosis terapéutica

Inicialmente, la warfarina puede acentuar el riesgo de trombosis por reducción de proteína C, por lo tanto, no debe iniciarse hasta la recuperación del recuento de plaquetas (> 150.000/mm³) y debe estar asociada a otro anticoagulante. En pacientes que desarrollaron TIH en uso de warfarina, este medicamento debe ser descontinuado y revertido con vitamina K, y otro anticoagulante debe ser prescrito.

Se recomienda no transfundir plaquetas, excepto en caso de sangrado activo o potencialmente fatal y no utilizar inmunoglobulina como tratamiento inicial, excepto en caso de TIH autoinmune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

En ausencia de trombosis, la anticoagulación debe mantenerse al menos hasta la resolución de la trombocitopenia, que ocurre normalmente en siete días.