Hemocromatosis hereditaria: diagnóstico, síntomas y…

Hemocromatosis hereditaria es la enfermedad genética más común entre individuos de ascendencia del norte de Europa, ocurriendo 1 caso cada 200-400 personas [1,2]. En 2022 se publicó un artículo de revisión sobre el tema en New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Este tema revisa la definición, los síntomas más comunes, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.

¿Qué es la hemocromatosis?

Hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad genética autosómica recesiva que puede causar sobrecarga de hierro en el cuerpo, con acumulación principalmente en el hígado, corazón y hipófisis.

La forma más común de la enfermedad está asociada a las mutaciones C282Y y H63D, que afectan la función de la proteína HFE, responsable de la regulación del hierro corporal. La pérdida de la función de HFE reduce la expresión de hepcidina, resultando en mayor absorción intestinal de hierro.

A HH es clasificada en cuatro tipos, conforme al gen afectado. El tipo 1, representado por la mutación de los genes C282Y/H63D, es responsable de más del 95% de los casos. A penetrancia de las mutaciones es variable, con hasta el 25% de los pacientes permaneciendo asintomáticos a lo largo de la vida [4].

La sobrecarga de hierro puede ocurrir por mecanismos diferentes de HH. El término hemocromatosis secundaria debe ser evitado en estas situaciones, ya que puede generar confusión diagnóstica por la falsa asociación con la enfermedad genética. Ejemplos son talasemia y mielodisplasia, donde existe eritropoyesis ineficaz, así como pacientes con historial de múltiples transfusiones [5]. Pacientes que reciben a partir de 15 a 20 concentrados de hemácias poseen un riesgo más elevado de desarrollar sobrecarga de hierro. [6]. Estos pacientes también pueden tener síntomas relacionados con la sobrecarga, como cirrosis y cardiomiopatía [7].

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Cuando sospechar?

El desarrollo de sobrecarga de hierro y el inicio de los síntomas tardan décadas en manifestarse. La edad media del diagnóstico de HH es de 40 a 50 años. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/) Las mujeres suelen ser diagnosticadas un poco más tarde debido a pérdidas menstruales. En pacientes jóvenes con ferritina elevada, la HH es improbable y no debe ser la primera hipótesis.

La presentación clínica más común de la HH es la hepatopatía, que puede ocurrir en varias intensidades diferentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/). El paciente puede presentar desde elevación de transaminasas sin síntomas hasta cuadros avanzados como cirrosis hepática. Hepatomegalia y carcinoma hepatocelular también pueden ocurrir. Hepatitis aguda no es una manifestación asociada a HH aislada, pero el paciente puede tener otros motivos simultáneos para una hepatitis, como uso de alcohol o infecciones virales.

Los síntomas más comunes incluyen fatiga/letargia, hiperpigmentación cutánea, artralgia y disfunción eréctil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7887234/). La infiltración pancreática de hierro puede resultar en diabetes. La tríada diabetes mellitus, cirrosis e hiperpigmentación se describe en pacientes en fase avanzada, pero está presente en menos del 10% de los casos actualmente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/) (tabla 1 ).

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El compromiso cardíaco puede resultar en cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca o en manifestaciones electrofisiológicas, como trastornos de conducción y arritmias. Los pacientes con HH son más suscetibles a ciertas infecciones, como por Vibrio vulnificus e Yersinia enterocolitica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19349902, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052950/).

Na artropatia por HH, a Las 2ª y 3ª articulaciones metacarpofalángicas son las más afectadas., seguidas de cuadril, tobillo y rodilla. La presencia de artropatía en estos pacientes está asociada con hepatopatía crónica, ya que el 34% de los pacientes con artritis tiene fibrosis hepática avanzada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35422339/).

Por ser una enfermedad genética, también se puede sospechar de hemocromatosis en casos de historia familiar de enfermedad hepática.

El diagnóstico diferencial incluye enfermedades que pueden elevar la ferritina y transaminasas, como enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), hepatopatía alcohólica y otras causas de hepatopatía crónica.

Diagnóstico

Después de sospecha clínica en pacientes sintomáticos y/o con aumento de transaminasas en investigación, se debe investigar la sobrecarga de hierro con ferritina e índice de saturación de transferrina (IST).

Ferritina > 200 ng/ml en mujeres o > 300 ng/ml en hombres y una IST > 45% indican sobrecarga de hierro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/). Pacientes con estos valores deben proceder a la evaluación genética. Debe realizarse la búsqueda de mutación C282Y. El diagnóstico de HH se establece por sobrecarga de hierro asociada a la mutación genética. El hallazgo más común en pacientes con HH es la mutación C282Y en homocigosis. Sexo masculino y ferritina > 1000 ng/dL aumentan el riesgo de evolución a hepatopatía avanzada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/).

La resonancia magnética (RM) y la biopsia hepática pueden cuantificar la sobrecarga de hierro. Estas herramientas ayudan en el diagnóstico en pacientes que no pueden realizar la prueba genética. Además, estos exámenes evalúan diagnósticos alternativos en casos dudosos y estiman el grado de fibrosis hepática con objetivo pronóstico.

La RM puede estimar la sobrecarga de hierro en el hígado y en el corazón, a través de programas específicos para el análisis de hierro. El examen también ayuda en el diagnóstico diferencial, ya que el depósito de hierro en el bazo se observa solo en las sobrecargas de hierro por causas diferentes de HH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/).

Para estimar la fibrosis hepática, la directriz del colegio americano de gastroenterología recomienda la realización de la biopsia en lugar de la RM. En este escenario, la biopsia hepática debe realizarse solo en pacientes con ferritina superior a 1000 ng/ml y con alteración del C282Y en homocigosis. Sin estos criterios, menos del 2% de los pacientes presentan fibrosis hepática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/)

A American Family Physician recomienda un flujo de diagnóstico que considera las diversas presentaciones laboratoriales (diagrama de flujo 1 ).

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Existe también la recomendación de prueba genética en pacientes mayores de 18 años asintomáticos y con familiar de primer grado con diagnóstico confirmado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/).

Tratamiento

Prevenir y tratar otros insultos hepáticos como etilismo, obesidad y síndrome metabólica forma parte del tratamiento. Hasta el 25% de los pacientes con HH evolucionan a hepatopatía avanzada y tienen un mayor riesgo de diabetes mellitus. Se recomienda la práctica de ejercicios físicos regulares.

Hemocromatosis también eleva el riesgo de neoplasia hepática (principalmente carcinoma hepatocelular), así como de neoplasia colorrectal y de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/). Actualmente no hay recomendaciones de rastreo de enfermedades oncológicas en pacientes con HH. Sin embargo, en casos de cirrosis, se deben seguir las recomendaciones de rastreo de carcinoma hepatocelular, detalladas en el tema "Carcinoma Hepatocelular ".

Medidas dietéticas como reducción del consumo de alimentos ricos en hierro (como carne roja) y vitamina C (adyuvante en la absorción intestinal de hierro) pueden ser consideradas, a pesar de un menor grado de evidencia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/). Existe recomendación de evitar mariscos debido al riesgo aumentado de infección por Vibrio vulnificus.

La flebotomía está indicada en pacientes con sobrecarga laboral de hierro. La recomendación es realizar flebotomía semanal de 500 ml hasta alcanzar el objetivo de ferritina sérica de 50-150 ng/ml. Una vez alcanzado, la flebotomía puede realizarse de 3 a 4 veces al año, con dosificación semestral de ferritina para mantenerla alrededor de 50 ng/ml (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/). La flebotomía no revierte lesiones de órgano objetivo ya establecidas, como diabetes, hipogonadismo y cirrosis hepática, pero puede reducir síntomas de la enfermedad y evitar la progresión de hepatopatía y cardiomiopatía (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/).

Otros tratamientos como quelantes de hierro y aféresis de hematíes tienen efectos secundarios y un costo más elevado, por lo tanto no se recomiendan como tratamiento de primera línea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477033/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523883/).