Fator Antinuclear (FAN): Lo Que el Clínico Necesita Saber
El factor antinuclear (FAN), también conocido como anticuerpos antinucleares (ANA), es un importante marcador laboratorial para la detección y diagnóstico de enfermedades reumatológicas inmunomediadas [1]. A pesar de su amplia utilización, la solicitud y la interpretación del examen a menudo ocurren de manera inadecuada. Este tema revisa el examen, discutiendo las principales indicaciones y la forma correcta de interpretarlo.
¿Qué es el FAN?
La dosificación del factor antinuclear (FAN) es un método para identificar la presencia de autoanticuerpos en una muestra. A pesar del nombre “antinuclear”, el examen también puede detectar autoanticuerpos cuyo objetivo sean estructuras del citoplasma ou ligadas al proceso de replicación celular.
O método recomendado é a imunofluorescência indireta (IFI), dividida en tres etapas (figura 1 ):
- 1ª etapa: el suero del paciente se pone en contacto con células Hep-2 (línea celular estandarizada para el examen). Si existen autoanticuerpos en el suero, se unirán a los antígenos presentes en las células.
- 2ª etapa: se añade un anticuerpo anti-IgG humana marcado con una sustancia fluorescente. Si hay autoanticuerpos adheridos a las células Hep-2, este anti-IgG que se ha añadido se unirá al complejo antígeno-anticuerpo y serán visualizados a través de la marcación con sustancia fluorescente.
- 3ª etapa: cuantificación del título (por dilución) y lectura de patrones de fluorescencia al microscopio.
O FAN, portanto, no es un autoanticuerpo aislado, pero un examen que identifica diversos autoanticuerpos. Un resultado de FAN positivo indica solo que hay autoanticuerpos en la muestra.
El resultado del FAN se expresa de dos formas: quantificación y patrón de inmunofluorescencia.
Quantificación o titulación
La muestra positiva se diluye progresivamente (1:80, 1:160, 1:320) hasta que el examen sea negativo. El valor final (por ejemplo, 1:80) significa que, incluso en la dilución de 1 parte de suero para 79 partes de diluyente, el resultado aún fue positivo.
El VI consenso brasileño sobre autoanticuerpos recomienda considerar como positivo el FAN en diluciones de 1:80 o mayores [2]. En general, cuanto mayor sea el título (por ejemplo, 1:1280, 1:2560), mayor será la probabilidad de asociación con enfermedades reumáticas inmunomediadas [3].
Padrón de inmunofluorescencia
Os padrões de FAN descrevem a localización dos antígenos reconocidos por los autoanticuerpos (figura 2 e figura 3 ) y ayudan en la sospecha de cuál autoanticuerpo está involucrado. Actualmente, se reconocen 29 patrones oficiales que pueden ser divididos en tres grandes grupos: nuclear, citoplasmático y mitótico.
Estos grupos se subclasifican según la ubicación y el aspecto de la inmunofluorescencia, originando descripciones como “homogéneo” y “puntillado fino denso”, entre otras. Por ejemplo, el ADN está distribuido de forma homogénea en el núcleo; por lo tanto, la presencia de anti-ADN resultará en un patrón nuclear homogéneo. La lectura de los patrones depende de quién esté realizando el examen.
Cada patrón tiene una nomenclatura correspondiente con las letras AC (ejemplo: nuclear homogéneo es AC-1). A tabla 1 presenta la correlación de cada patrón con posibles enfermedades, así como ejemplos de autoanticuerpos correspondientes [4]. El sitio ANA Patrones también puede ser una fuente de consulta.
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¿Cuándo solicitar el FAN?
El FAN se utiliza principalmente para la investigación de enfermedades inmunomediadas. Las principales situaciones para la solicitud del examen son:
- Suspición de enfermedad reumática inmunomediada
- Sospecha de hepatitis autoinmune y colangitis biliar primaria
- En pacientes con fenómeno de Raynaud
Entre las enfermedades reumatológicas inmunomediadas, destacan el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis sistémica, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y las miopatías inflamatorias idiopáticas, como la polimiositis y la dermatomiositis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26687321/). El tema de la Guía "Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo " aborda esta condición en mayores detalles.
En pacientes con fenómeno de Raynaud, el FAN puede ayudar a diferenciar si es primario (idiopático) o secundario (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25428518/). El Guía comentó más al respecto en el tema "Fenómeno de Raynaud - Tratamiento e Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 ".
No hay una directriz formal que defina exactamente cuándo el examen no debe ser solicitado.. La presentación clínica heterogénea de las enfermedades reumáticas inmunomediadas contribuye a la dificultad de crear protocolos rígidos. Sin embargo, solicitudes indiscriminadas pueden llevar a interpretaciones erróneas, generando ansiedad en médicos y pacientes. La campaña Choosing Wisely, en colaboración con el American College of Rheumatology e a Canadian Rheumatology Association, recomienda solicitar el FAN solo cuando haya alta probabilidad pre-test de enfermedad reumática inmunomediada, promoviendo mejor precisión y uso racional del examen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26687321/).
Además de su aplicación para diagnóstico, el FAN también puede ayudar en la determinación de fenotipos específicos. En pacientes con artritis idiopática juvenil, un FAN positivo está asociado a un mayor riesgo de uveítis anterior, frecuentemente asintomática, pero con alto riesgo de progresión a amaurosis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732713/).
¿Cómo interpretar el FAN?
El FAN negativo reduce la probabilidad de enfermedad reumatológica inmunomediada, pero no excluye completamente la posibilidad de enfermedades autoinmunes. Algunos autoanticuerpos no se unen a los antígenos presentes en las células Hep-2, lo que limita la sensibilidad de la prueba para determinadas condiciones.
En pacientes con FAN positivo, el siguiente paso es identificar el(los) autoanticuerpo(s) involucrado(s). Cada patrón de FAN está asociado a autoanticuerpos específicos (tabla 1 ). Como ejemplo, el patrón nuclear homogéneo está correlacionado con anti-DNA, anti-histona y anti-nucleosoma.
El resultado positivo no representa necesariamente un proceso patológico.. El patrón nuclear punteado fino denso es característico de individuos sanos, incluso en altos títulos, y no está relacionado con enfermedades reumatológicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31027463/). Este patrón puede estar presente en hasta el 4 al 20% de la población sana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33655922/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37426660/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27350273/).
FAN positivo en condiciones no reumatológicas
Además de enfermedades inmunomediadas, un FAN positivo puede ocurrir en pacientes con otras condiciones. La infección crónica por el virus de la hepatitis C y la tuberculosis están asociadas a autoanticuerpos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27050929/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17352097/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010889/), así como malaria, parvovirus B19, rubéola y paperas. Enfermedades linfoproliferativas, como leucemia linfocítica crónica y linfomas no Hodgkin, también están asociadas a FAN positivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17309182/). Por último, isoniazida, anticonvulsivantes y clorpromazina fueron asociados a FAN positivo, incluso en pacientes sin lupus inducido por fármacos.
Los principales patrones, correlación con autoanticuerpos y sus condiciones clínicas asociadas están exhibidos en la tabla 1 .
FAN en el lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico es una de las enfermedades autoinmunes con mayor diversidad de autoanticuerpos descritos. El FAN positivo, 1:80 o mayor, es criterio de entrada obligatorio para la clasificación de la enfermedad desde 2019., según el nuevo Criterio Clasificatorio del European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR). Una revisión sistemática de la literatura, con metaanálisis de datos que involucran a 13.080 participantes, encontró que un título de FAN ≥ 1:80 presenta una sensibilidad del 98% para la enfermedad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385462/).
A pesar de estos datos robustos, surgieron algunas críticas sobre la adopción de este criterio. El EULAR no especifica el patrón del FAN en este contexto, lo que puede ser una fragilidad. El patrón nuclear punteado fino denso, frecuentemente encontrado en individuos sanos, puede llevar a interpretaciones erróneas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20954189/).
La monitorización del FAN a lo largo del tiempo no es recomendada., pues la prueba no es sensible para evaluar la actividad de la enfermedad. Sin embargo, en las etapas iniciales y en períodos de mayor actividad de la enfermedad, se observa una mayor positividad del FAN (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32623848/). Variaciones en el patrón y titulación del FAN pueden ocurrir a lo largo del curso de la enfermedad, ya sea por la propia progresión de la condición o por variabilidad entre laboratorios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35126363/).
Otra crítica relevante a los criterios del EULAR es la existencia de casos de LES con FAN negativo. Estos casos pueden ser observados, por ejemplo, en pacientes con LES crónico o en terapia dialítica, especialmente cuando ciertos autoanticuerpos, como el anti-Ro52, están presentes. Estos anticuerpos no forman inmunocomplejos detectables en células Hep-2, explicando estos hallazgos atípicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37016193/).
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