Tratamiento de Infecciones por ESBL y AmpC…

Infecciones causadas por bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (conocidas por la sigla en inglés ESBL) y AmpC son frecuentes en entornos hospitalarios. Estas cepas logran resistir a cefalosporinas de tercera generación (como ceftriaxona y ceftazidima) e incluso de cuarta generación (cefepima). En este tema, revisamos los principales métodos para la identificación de estas betalactamasas, así como las estrategias de tratamiento más actuales y respaldadas por directrices internacionales.

¿Qué son las beta-lactamasas?

Las beta-lactamasas son enzimas producidas por bacterias para inactivar antibióticos que contienen el anel beta-lactámico (como penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos). Estas enzimas se clasifican según el grupo de antibióticos inactivados (figura 1 ) [1,2].

Las ESBL (beta-lactamasa de espectro extendido) son un subtipo de beta-lactamasas frecuentemente asociadas a bacterias gram-negativas como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Conferen resistencia a cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, ceftazidima) y monobactámicos (aztreonam). En algunos casos, también ocurre resistencia a cefalosporinas de cuarta generación (cefepima).

Las bacterias productoras de AmpC también son resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona y ceftazidima. Sin embargo, a diferencia de las ESBLs, pueden dividirse en dos grupos:

Inducible: la bacteria no produce la enzima, pero tras la exposición a antibióticos comienza a producir. En el antibiograma, inicialmente la bacteria se presenta como sensible a la ceftriaxona, pero tras el tratamiento puede volverse resistente (ej.: Enterobacter cloacae).
No-inducible: la enzima se produce continuamente, lo que resulta en resistencia identificada en el antibiograma inicial (ej.: E. coli con AmpC plasmídico).

Apenas algumas bactérias possuem a capacidade de produzir resistência durante o tratamento.tabla 1 ). Mnemotécnicos como MYSPACE (las iniciales de Morganella, Yersinia, Serratia, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Aeromonas, Citrobacter, Enterobacter) agrupan tanto bacterias que producen constitutivamente la enzima como bacterias que tienen la capacidad de producir durante el tratamiento. Agrupar ambos tipos de bacterias puede traer confusión en el momento del tratamiento [1].

Este tema revisa el tratamiento de enterobacterias , como E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. e Enterobacter spp. Bacterias gramnegativas no fermentadoras, como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp., también pueden producir beta-lactamasas como ESBL o AmpC, pero tienen peculiaridades en su tratamiento que no se abordarán aquí.

Las bacterias pueden exhibir resistencia a antibióticos beta-lactámicos no solo a través de beta-lactamasas. Por ejemplo, el Staphylococcus aureus presenta variantes de la proteína ligadora de penicilina (PBP2a), que hacen que las penicilinas y otros beta-lactámicos convencionales sean ineficaces.

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Amp-C: Bacterias capaces de desarrollar resistencia a cefalosporinas de 3ª generación en el tratamiento

El fenómeno de surgimiento de resistencia durante el tratamiento se describe con más frecuencia en infecciones por Enterobacter cloacae. Algunos estudios observacionales sugieren que el 5% al 47% de los pacientes con Enterobacter spp. sensible a cefalosporinas presentan un nuevo cultivo, durante el tratamiento, con Enterobacter spp. resistente a cefalosporina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7711407/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502540/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1892329/). Fenómenos similares son descritos para Citrobacter freundii e Klebsiella aerogenes (anteriormente conocida como Enterobacter aerogenes), aunque con menor frecuencia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18086837/). Otras bacterias en las que el fenómeno ya ha sido descrito están en tabla 1 .

Alguns autores sugerem que, caso uma das bactérias da tabla 1 se identificaría en cultura, no sería necesario un test específico para la detección de AmpC (por ejemplo, pruebas fenotípicas o genotípicas). En este razonamiento, se debe presumir que hay riesgo de inducción de resistencia a lo largo del tratamiento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30838380/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20181902/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21372181/). Sin embargo, el riesgo difiere entre los agentes aislados, con cambios en la terapia dependiendo del riesgo.

El tratamiento ideal para infecciones sensibles a la ceftriaxona, pero con potencial de inducir AmpC, sigue siendo controvertido. Aunque algunos estudios observacionales no han encontrado un aumento de mortalidad con el uso de ceftriaxona, otros muestran mejores resultados con cefepima (cefalosporina de cuarta generación) o carbapenémicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31682902/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26542304/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37028731/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38317262/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647022/). El MERINO 2 es el único estudio randomizado disponible y comparó piperacilina-tazobactam con meropenem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34395716/). Pocos pacientes fueron incluidos y los resultados fueron inconclusos.

A diretriz da Infectious Disease Society of America (IDSA) de 2024 recomienda que el tratamiento de bacterias de alto riesgo para AmpC (Enterobacter cloacae, Citrobacter freundi e Klebsiella aerogenes) se haga con cefepima. Para bacterias con bajo riesgo de inducción, los antibióticos deben ser utilizados de acuerdo a la sensibilidad del antibiograma. En el caso de infecciones con alta carga bacteriana (endocarditis y sistema nervioso central) por bacterias con bajo riesgo de inducción, también se puede considerar el uso de cefepima.

Bacterias resistentes a cefalosporinas de 3⁠ª generación

A identificación de betalactamasas puede ser realizada en el laboratorio por métodos fenotípicos y genotípicos. Las pruebas fenotípicas inferen el mecanismo de resistencia a partir de la adición de sustancias a la colonia de bacterias. En cambio, las pruebas genotípicas identifican directamente los genes asociados a la producción de beta-lactamasas.

En el caso de las ESBL, se procede inicialmente a una prueba de cribado con cefotaxima, ceftazidima o cefpodoxima. Si hay resistencia o "sensibilidad disminuida" (es decir, MIC elevada o cercana al punto de corte), se aplican pruebas confirmatorias. Para AmpC, el cribado utiliza cefoxitina. Si hay resistencia o alteración sugestiva (por ejemplo, "sensibilidad disminuida"), se realizan pruebas confirmatorias específicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20181902/, https://brcast.org.br/wp-content/uploads/2022/09/Orientac%CC%A7o%CC%83es-do-EUCAST-para-a-detecc%CC%A7a%CC%83o-de-mecanismos-de-resiste%CC%82ncia-e-resiste%CC%82ncias-especi%CC%81ficas2.pdf).
Cuando estas pruebas no se realizan en el laboratorio, los patrones de resistencia pueden sugerir la presencia de ESBL o AmpC:

ESBL: generalmente la bacteria es sensible a amoxicilina-clavulonato y a cefoxitina, pero resistente a cefepima.
AmpC: generalmente la bacteria es resistente a la amoxicilina-clavulonato y a la cefoxitina, pero sensible a la cefepima.

Contudo, otros mecanismos de resistencia (p. ex. OXA) pueden coexistir, generando errores de clasificación.

El tratamiento ideal para infecciones por enterobacterias productoras de ESBL no es totalmente consensuado. Las directrices de la IDSA de 2024 y de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) de 2022 recomiendan el uso de carbapenémicos en pacientes con infecciones graves (p. ej., sepsis, infección del torrente sanguíneo) por enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/).

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Para infecciones del tracto urinario ou da via biliar sin sepsis, con adecuado control de foco, la directriz de la ESCMID sugiere piperacilina-tazobactam, amoxicilina-clavulanato o ciprofloxacino, dependiendo del perfil de sensibilidad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/). La directriz de la IDSA menciona que, si el paciente inició piperacilina-tazobactam en una infección urinaria no complicada e presenta mejora clínica, es posible mantener el esquema. El uso de cefepima no es recomendado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). A tabla 2 reúne los esquemas de tratamiento de las bacterias resistentes a cefalosporinas de 3⁠ª generación.

Piperacilina-tazobactam versus meropenem

Existe duda en la literatura sobre el uso de piperacilina-tazobactam en bacterias resistentes a ceftriaxona. El estudio MERINO randomizó 379 pacientes con infección de corriente sanguínea por E. coli ou Klebsiella pneumoniae con resistencia a ceftriaxona (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30208454/). Los participantes fueron randomizados a meropenem o piperacilina-tazobactam. El desenlace primario fue mortalidad a 30 días.

La mortalidad en los pacientes que utilizaron piperacilina-tazobactam fue del 12,3%, comparado con el 3,7% en el grupo meropenem.. Las principales infecciones fueron del tracto urinario e intraabdominales y en el 86% de las bacterias se confirmó la presencia de ESBL.

Sin embargo, en una reevaluación posterior, en el grupo de pacientes que utilizó piperacilina-tazobactam, algunas cepas inicialmente consideradas sensibles, eran resistentes a la piperacilina-tazobactam. Además, muchos pacientes oncológicos fueron incluidos en el estudio y la principal causa de muerte fue la neoplasia, sin relación directa con la infección.

En otro estudio, con solo 66 pacientes con infección del tracto urinario asociada a asistencia a salud por bacterias productoras de ESBL, 33 pacientes recibieron piperacilina-tazobactam y 33 pacientes recibieron ertapenem. El estudio encontró eficacia terapéutica similar entre los dos grupos.

Considerando estas inconsistencias, las directrices se posicionan con cautela, sugiriendo piperacilina-tazobactam solo en infecciones de menor riesgo (infección del tracto urinario o biliar con adecuado control de foco y sin sepsis). Vea más detalles en “Bacterias resistentes a cefalosporinas de 3⁠ª generación”. Nuevos estudios pueden cambiar las recomendaciones o dar más confianza a las orientaciones actuales.