Tratamiento de Bacterias AmpC, CRAB y Stenotrophomonas maltophilia
El aumento de bacterias multirresistentes hace cada vez más difícil el manejo de infecciones hospitalarias. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) publicó una posición sobre el tratamiento de enterobacterias productoras de AmpC, Acinetobacter baumannii productor de carbapenemasa y Stenotrophomonas maltophilia [1]. A continuación, los principales puntos del documento.
¿Qué es una betalactamasa AmpC?
Betalactamasas AmpC son enzimas producidas por algunas bacterias que inactivan antibióticos betalactámicos. La producción de estas enzimas puede ser inducida por el propio uso de antibióticos. Esto puede llevar al siguiente escenario: una bacteria aislada en el cultivo puede ser sensible a ceftriaxona y ceftazidima inicialmente, pero después del comienzo del tratamiento puede producir AmpC y volverse resistente. Esto puede suceder incluso después de pocas dosis del antibiótico.
¿Qué bacterias tienen mayor riesgo de producir AmpC inducida por antibióticos?
Algunos lugares utilizan acrónimos para agrupar estas bacterias (MYSPACE, SPICE…). Estas siglas agrupan bacterias con potenciales bastante distintos de producir AmpC, por eso es más preciso discriminar cuáles tienen mayor o menor potencial de desarrollar resistencia.
Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes Parece que você não forneceu o texto completo para tradução. Por favor, envie o texto que deseja traduzir e eu ficarei feliz em ajudar! Enterobacter aerogenesParece que você enviou um texto incompleto. Poderia fornecer o texto completo que deseja traduzir? Citrobacter freundii son las bacterias con mayor riesgo de producir AmpC [2]. Estas bacterias pueden volverse resistentes a la ceftriaxona durante el tratamiento en el 8 al 40% de los casos.
Varios otros organismos pueden producir AmpC, pero su potencial es menor o desconocido. Serratia marcescens, Morganella morganii e especies de Providencia son algunos ejemplos de gérmenes con menor potencial de volverse resistentes. Ya Hafnia alvei, Citrobacter youngae e Yersinia enterocolitica cargan el gen que produce la enzima, pero han sido poco estudiadas.
¿Qué antibiótico elegir cuando se encuentre alguna bacteria capaz de producir AmpC?
Si la cultura muestra E. cloacae, K. aerogenes ou C. freundii, se debe evitar ceftriaxona o ceftazidima, incluso si el antibiograma muestra que los gérmenes son sensibles al antibiótico. La única excepción es en casos de cistitis, en los que se puede utilizar ceftriaxona.
Para gérmenes en los que el potencial de producción de AmpC es menor o desconocido existe más incertidumbre. El documento considera razonable seguir los resultados de los cultivos (es decir, dar ceftriaxona si la bacteria es sensible a este antibiótico). Existe una advertencia en infecciones con alta carga bacteriana y control de foco reducido (p. ej.: endocarditis y ventriculitis). En estas situaciones, una sugerencia es utilizar cefepima en lugar de ceftriaxona, incluso si la bacteria aislada es sensible a ceftriaxona.
El cefepima es una buena opción para gérmenes de alto riesgo cuando la concentración inhibitoria mínima (CIM) es < 2 mcg/ml. Cuando la CIM para cefepima es > 4 mcg/ml, se recomienda un carbapenémico. El documento señala que hay reservas respecto al uso de piperacilina-tazobactam para infecciones graves causadas por gérmenes con alto riesgo de producción de AmpC.
¿Qué es y cómo tratar Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos?
A. baumannii es un bacilo gram negativo aislado con frecuencia en infecciones asociadas a los cuidados hospitalarios. Lo más común es encontrar este germen en el tracto respiratorio o en heridas crónicas.
O A. baumannii resistente a carbapenémicos (CRAB) es un desafío terapéutico. Demuestra resistencia a varios otros antibióticos, afecta a pacientes vulnerables y es difícil saber si está colonizando o causando una infección de hecho.
En infecciones leves, el documento orienta monoterapia preferentemente con ampicilina/sulbactam. Otras opciones son tigeciclina y polimixina B/colistina. En casos graves, se recomienda terapia combinada, a pesar de que la evidencia es escasa.
El sulbactam tiene buena actividad contra Acinetobacter baumannii. La directriz recomienda el uso de altas dosis, que pueden ser administradas en forma de ampicilina-sulbactam. La combinación ampicilina-sulbactam sigue la proporción 2:1, es decir, en cada 3 g de esta formulación, hay 2 g de ampicilina y 1 g de sulbactam. La dosis sugerida por la directriz es de 27 g de ampicilina-sulbactam, que puede ser administrada en infusión continua a lo largo de 24 horas o en dosis de 9 g (6 g de ampicilina y 3 g de sulbactam) cada 8 horas, con infusiones de 4 horas de duración. [3]. En casos graves, la recomendación es que este antibiótico forme parte del esquema terapéutico. Incluso en casos de resistencia en el antibiograma, es razonable considerar el sulbactam, ya que aun así puede ser efectivo.
La directriz sugiere no hacer meropenem combinado con polimixina sin un tercer antibiótico y evitar antibióticos nebulizados en casos de neumonía.
¿Qué es y cómo tratar Stenotrophomonas maltophilia?
S. maltophilia es un bacilo gram negativo presente en ambientes con agua. El germen está involucrado en infecciones nosocomiales, afectando a pacientes vulnerables, como aquellos con enfermedades pulmonares crónicas y neoplasias.
En infecciones leves, algunas opciones son sulfametoxazol/trimetoprim (preferencial), tigeciclina y levofloxacino. En infecciones graves, se sugiere terapia combinada con sulfametoxazol/trimetoprim y otro agente o monoterapia con sulfametoxazol/trimetoprim y añadir otro agente si la respuesta es insatisfactoria.
Referencias
Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections
Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022.
Species-specific mutation rates for ampC derepression in Enterobacterales with chromosomally encoded inducible AmpC β-lactamase
Kohlmann R, Bähr T, Gatermann SG. Species-specific mutation rates for ampC derepression in Enterobacterales with chromosomally encoded inducible AmpC β-lactamase. J Antimicrob Chemother. 2018.
Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii
Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, Gu RF, Gao N, Thresher J, McLaughlin RE, Huband MD, DeJonge BL, Ehmann DE, Miller AA. Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2015.Aprovecha y lee
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Adi Xavier
Pessoal, a forma como está escrito o tratamento para CRAB leva a entender que são 9g de sulbactam de 8/8h e que portanto, o cálculo da dose deve se guiar por ele. São 9g do conjunto (ampicilina+sulbactam) de 8/8h, certo?
João Mendes Vasconcelos
Equipo de la GuíaOi Adi! Você está correto. Obrigado pelo apontamento. A versão inicial do texto levava a essa interpretação de fato. Ajustamos para “O sulbactam possui boa atividade contra Acinetobacter baumannii. A diretriz recomenda o uso de altas doses, que podem ser administradas na forma de ampicilina-sulbactam. A combinação ampicilina-sulbactam segue a proporção 2:1, ou seja, em cada 3 g dessa formulação, há 2 g de ampicilina e 1 g de sulbactam. A dose sugerida pela diretriz é de 27 g de ampicilina-sulbactam, que pode ser administrada em infusão contínua ao longo de 24 horas ou em doses de 9 g (6 g de ampicilina e 3 g de sulbactam) a cada 8 horas, com infusões de 4 horas de duração [3].” Agradeço mais uma vez pela sua mensagem e peço desculpas pela imprecisão.
Adi Xavier
Tudo certo, muito obrigado pelo esclarecimento!
Weber Oliveira
Perfeito! Alguém poderia dizer quais são as doses recomendadas de sulfa/trimetroprim para Stenotrophomonas? A eficácia deste ATB por via enteral é a mesma da venosa? Trabalho em uma unidade em que não temos a sulfa venosa.
Arthur Marot de Paiva
Equipo de la GuíaOi Weber,
A dose recomendada de sulfametoxazol/trimetoprima para tratamento de Stenotrophomonas maltophilia é calculada através da dose do componente trimetoprima (TMP) e depende do tipo de infecção.
Para cistite: 160 mg de TMP via intravenosa ou via oral a cada 12 horas.
Para infecções que não sejam cistites há uma discordância na literatura. A diretriz da *Infectious Diseases Society of America* recomenda a dose de 8 a 12 mg/kg/dia de TMP por via intravenosa ou via oral em 2 ou 3 doses por dia, com uma dose máxima de 960 mg do componente trimetoprima por dia ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34864936/).
Já a *European Society of Microbiology and Infectious Diseases* recomenda uma dose de 15–20 mg/kg/dia do componente TMP em doses divididas a cada 6 ou 8 horas.
O SMX-TMP tem alta absorção (quase equivalente à IV) quando administrado por via oral em pacientes com trânsito gastrointestinal preservado. Entretanto, em situações de choque, vômitos e diarreia grave, a absorção pode ficar comprometida, levando a níveis séricos subótimos.
Assim, em quadros de bacteremia importante ou instabilidade hemodinâmica, se inicia com SMX-TMP endovenoso e após melhora clinica, transiciona-se o medicamento para a forma oral.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S295059092500023X)
Gabriel Lira
Excelente revisao! Fiquei com as seguintes dúvidas: Duvida 1) paciente em uti, choque septico, evoluindo com PAV. CST veio com Acineto baumanii sensivel a meropenem. Usar meronem em monoterapia ?
2) mesmo caso com CRAB > tigeciclina + poli B ou ampi/sulbac em monoterapia sao as opcoes ? ?
João Mendes Vasconcelos
Equipo de la GuíaOlá Gabriel! Obrigado pelas perguntas. Vou tentar separar aqui:
1) Acinetobacter baumannii sensível a meropenem em paciente em UTI, choque séptico e PAV.
Se a cepa for realmente sensível a carbapenêmicos (conforme o teste de sensibilidade), a monoterapia com meropenem é recomendada pela diretriz de PAV da Infectious Disease Society of America de 2016 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27521441/).
Não há evidências fortes de que a combinação supere a monoterapia na redução de mortalidade. O UptoDate sugere manter terapia combinada até o paciente demonstrar sinais de melhora, mas não referencia um estudo específico sobre essa prática.
2) Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB)
Nesse caso, as opções são restritas. Segundo a Infectious Disease Society of America, no contexto de infecções moderadas a graves por CRAB (https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/#Section5:Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumannii):
- Não existe um esquema claro que seja “padrão” para infecções por CRAB para estimar a eficácia de vários regimes de tratamento. - Sugere-se administrar terapia combinada com pelo menos dois agentes, pelo menos até que uma resposta seja observada. A terapia combinada é recomendada mesmo se apenas um dos antibióticos seja ativo contra o agente isolado em cultura.
- Pelo menos um dos agentes seja baseado em sulbactam. No caso de ampicilina-sulbactam, administrar conforme descrito no corpo do texto
- Antibióticos que podem ser combinados incluem polimixina B e tigeciclina
- Essa referencia pontua que os carbapenêmicos não devem ser opções de rotina na terapia combinada para CRAB. Contudo, colocam que existe a opção de combinar ampicilina-sulbactam, polimixina B e meropenem.
A diretriz europeia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/) também sugere terapia combinada com pelo menos dois antibióticos que sejam ativos contra o agente isolado. Nessa referência, o sulbactam é preferencial caso o acinetobacter isolado seja sensível, mas também coloca como opção tigeciclina, polimixina e aminoglicosideos.
As diretrizes se posicionam contra a combinação de carbapenemico com polimixina. Essa recomendação se baseia principalmente em dois estudos randomizados comparando colistina com colistina+meropenem para tratamento de CRAB, o AIDA e o OVERCOME (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37538951/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29456043/). Não foi encontrada diferença em falha clínica (AIDA) ou mortalidade (OVERCOME) com a terapia combinada.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32889142/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29262831/
Samille Peixoto
Pessoal, sabem dizer por que devemos evitar polimixina inalatoria para CRAB? E não entendi direito se devemos evitar em monoterapia (que aí ok) ou se não devemos usar mesmo quando associado a outros ATBs
Kaue Dias Malpighi
Equipo de la GuíaOi Samille!
No tópico antibióticos inalatórios (questão 9), o documento faz uma sugestão de recomendação. O painel sugere não acrescentar antibióticos inalatórios no tratamento de pneumonia.
A diretriz referência três ensaios clínicos randomizados sobre antibióticos inalatorios para pneumonia em gram negativos. Os antibióticos utilizados foram colistina, amicacina/fosfomicina e amicacina isolada, todos versus placebo. Todos os três estudos foram negativos. Não encontraram melhora de desfechos clínicos ou mortalidade, mesmo analisando o subgrupo de germes resistentes.
O painel sugere não utilizar antibióticos inalatórios considerando a ausência de benefício em desfechos clínicos nos ensaios clínicos randomizados, a possibilidade de distribuição desigual do antibiótico no parênquima pulmonar e preocupações quanto a complicações como broncoespasmo.
Link do estudos de antibiótico inalatório:
https://academic.oup.com/jac/article/65/12/2645/753556?login=false
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(16)62463-7/fulltext
https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(19)30574-2/fulltext
Link para a fonte com para efeitos adversos dos antibióticos inalatorios:
https://www.mdpi.com/1422-0067/18/5/1062/htm