Caso Clínico #32

Una mujer de 67 años presenta debilidad muscular desde hace 8 años, con empeoramiento progresivo en los últimos 2 años. La debilidad es bilateral y peor a la derecha, con predominio proximal, asociada a discreta disfagia orofaríngea . Durante este período, realizó algunos esquemas de corticoterapia oral e intramuscular, con mejora parcial. Informa un peso actual de 45 kg, con dificultad persistente para el aumento de peso a lo largo de los últimos años, además de fatiga intensa.

Nega mialgia, calambres, alteración de la coloración urinaria, alteraciones de la sensibilidad, fiebre, manifestaciones cutáneas o artralgias en el período.

La paciente tiene antecedentes de carcinoma ductal de mama izquierda diagnosticado en 2003. Fue tratada con un esquema quimioterapéutico con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo, además de radioterapia, con evolución hacia la cura oncológica. En 2023, presentó una nueva lesión neoplásica con un diagnóstico de carcinoma invasivo de mama derecha. Esta vez, fue tratada con cuadrantectomía y radioterapia en el mismo año, manteniendo un control clínico adecuado de la enfermedad hasta el momento. Actualmente está en tratamiento con anastrozol 1 mg/d desde mayo de 2023, levotiroxina 100 mcg/d para hipotiroidismo y calcio con vitamina D para el tratamiento de osteopenia.
 
El examen físico evidencia signos de atrofia muscular en los cuádriceps femorales y flexores profundos de los dedos bilateralmente (figura 1 ). Hay debilidad muscular de grado III en la musculatura distal del miembro superior derecho y de grado IV en el miembro superior izquierdo, además de debilidad de grado III proximal en ambos miembros superiores. En los miembros inferiores, se observó fuerza de grado IV en la musculatura distal y de grado III en la musculatura proximal. Los reflejos osteotendinosos estaban normales, así como el tono muscular global. Se notó una leve disminución de la fuerza de los músculos flexores cervicales. Los pares craneales no mostraban alteraciones y no había evidencia de disartria. No se observaron signos de espasticidad ni alteraciones de sensibilidad superficial o profunda. La marcha presentaba padrón anserino , compatible con debilidad de la musculatura de la cintura pélvica.

Figura 1

El cuadro clínico caracteriza una síndrome de debilidad muscular crónica, de inicio insidioso y progresiva, con distribución proximal y distal, afectando principalmente a los miembros inferiores, además de disfagia orofaríngea. Enfermedades que involucran la placa motora o miopatías son posibilidades diagnósticas que explican estos síntomas. La ausencia de alteraciones sensitivas habla en contra de polineuropatías, mientras que la falta de fasciculaciones y signos de liberación piramidal es un argumento en contra de enfermedades del neurón motor, como esclerosis lateral amiotrófica. Las etiologías de debilidad muscular fueron discutidas en el "Caso Clínico #5 ".

La miastenia gravis es una condición que clásicamente afecta la placa motora. Es una hipótesis improbable, considerando la evolución sin fatigabilidad ni fluctuación, la ausencia de compromiso ocular a lo largo de ocho años y, especialmente, la presencia de atrofia de cuádriceps y flexores profundos de los dedos.

El caso de la paciente sugiere alguna miopatía crónica. Es posible agrupar las principales causas de miopatía en cinco grupos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915593/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23596213/):

• Endócrino/metabólico: hipotiroidismo, hipercortisolismo (síndrome de Cushing), hipocalemia e hipercalemia;
• Inducida por medicamentos: como estatinas y corticoides;
• Genéticas: distrofias musculares; 
• Miopatías inflamatorias idiopáticas: dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión, por ejemplo.
• Infecciosas: como VIH, hepatitis B y hepatitis C.

El hipotiroidismo puede cursar con miopatía proximal, mialgias, pseudo-hipertrofia muscular (llamada síndrome de Hoffman), hiporreflexia (o signo de Woltman, caracterizado como retraso en la fase de relajación de un reflejo tendinoso profundo) y elevación de enzimas musculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915593/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30281985/). Es necesario confirmar la adherencia medicamentosa y verificar el nivel sérico de TSH para descartar esta hipótesis. 

La miopatía inducida por fármacos ocurre más comúnmente por estatina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30080718/), sin embargo, otras clases también pueden causar, incluidos los corticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31597080/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38790948/). El compromiso de la musculatura de la cintura pélvica, como se observa por la atrofia de cuádriceps en este caso, es típico de la miopatía por corticoides; sin embargo, el hecho de que la debilidad muscular preceda al uso de la medicación, junto con la presencia de disfagia orofaríngea y atrofia de los músculos interóseos, hace que esta explicación sea menos probable (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38790948/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24083177/). El uso de anastrozol también ha sido asociado a manifestaciones musculoesqueléticas, siendo más común el relato de artralgia que de debilidad muscular verdadera (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774793/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781535/).

Las miopatías genéticas del adulto, como las distrofias de cinturas y la distrofia fácio-escápulo-umeral, constituyen diagnósticos diferenciales menos comunes. A pesar de la edad de la paciente, existen presentaciones más tardías de estos cuadros (después de los 40 años) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458579/).

Las miopatías inflamatorias son condiciones que presentan daño muscular inmunomediado y se asemejan por exhibir infiltrado inflamatorio en el tejido muscular. Ellas están representadas principalmente por las siguientes condiciones:

• Dermatomiositis;
• Polimiositis;
• Miositis por cuerpos de inclusión;
• Miositis necrosante inmunomediada;
• Síndrome antisintetasa.

La distinción entre los tipos de miopatías inflamatorias se basa en las características clínicas, aspectos de la biopsia y perfil de autoanticuerpos (tabla 1 ). La literatura habitualmente nombra estas condiciones como miopatías inflamatorias idiopáticas, considerando que la causa de estas condiciones no está totalmente definida, sin embargo, algunos pacientes pueden presentar una miopatía inflamatoria relacionada con neoplasias, en forma de un síndrome paraneoplásico.

Entre las miopatías inflamatorias, la dermatomiositis es menos probable por la ausencia de manifestaciones cutáneas típicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34857780/). La miositis necrotizante autoinmune generalmente está asociada al uso previo de estatinas y tiene un curso clínico más agudo y grave (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34857780/). La síndrome antisintetasa está relacionada con anticuerpos específicos contra enzimas del grupo de las aminoacil-tRNA sintetasa, siendo el anti-Jo1 el más frecuente. El paciente presenta manifestaciones extramusculares como enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fenómeno de Raynaud y “manos de mecánico” (hiperqueratosis y fisuras en los laterales de los dedos) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35634293/). Ninguna de estas características está presente. 

Tabla 1

Como la paciente tiene una historia oncológica reciente, se puede considerar un síndrome paraneoplásico. Las miositis paraneoplásicas se describen como manifestaciones inmunomediadas asociadas a neoplasias, pudiendo preceder o suceder el diagnóstico tumoral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444019/). Las miositis paraneoplásicas se expresan más frecuentemente como dermatomiositis, polimiositis o un cuadro grave de miopatía necrótica. La dermatomiositis es la principal presentación y está asociada a cánceres de pulmón, cuello uterino, colon, estómago, mama y páncreas, además de linfoma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22075200/). Sin embargo, la larga historia de evolución es un fuerte argumento en contra de esta línea de explicación.

Debido al carácter crónico del cuadro y a la ausencia de síntomas cutáneos y extramusculares, las principales hipótesis son polimiositis y miositis por corpúsculos de inclusión. Con un mayor entendimiento de la patogénesis y la descripción de nuevos subtipos de miopatías inflamatorias, muchos diagnósticos de polimiositis han sido reorganizados en otras miopatías inmunomediadas y miopatías secundarias a otras enfermedades del tejido conectivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913184/).

La hospitalización en casos de miositis inflamatoria está indicada en situaciones graves, como:

• Debilidad muscular acentuada;
• Lesiones cutáneas ulceradas;
• Enfermedad pulmonar intersticial;
• Disfagia grave, debido al riesgo de broncoaspiración. 

No contexto de dermatomiositis y polimiositis se debe considerar la administración de pulsoterapia intravenosa con metilprednisolona (1 g/día durante tres días consecutivos) y/o inmunoglobulina intravenosa, seguidas de corticosteroides orales en altas dosis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670084/). 

Esta paciente necesita hospitalización para evaluación de la disfagia y elucidación diagnóstica, lo que determinará si hay beneficio de inmunosupresión. Algunos exámenes de laboratorio pueden confirmar que hay compromiso muscular como creatinfosfoquinasa (CPK) y aldolasa. Es necesario verificar la adherencia medicamentosa y evaluar la función tiroidea. Debido al historial de cáncer y la posibilidad de paraneoplasia, es necesario reevaluar la mama con un nuevo examen de imagen y sitios de metástasis como pulmón, hígado y huesos. Algunos exámenes pueden reforzar la hipótesis de una miopatía inflamatoria como factor antinuclear (FAN), pruebas inflamatorias y anemia de la enfermedad crónica.

La paciente fue internada y se solicitaron exámenes complementarios, que revelaron: hemoglobina 14 g/dL; leucocitos 4.580/mm³ (neutrófilos 2.647/mm³; linfocitos 1.365/mm³); plaquetas 275.000/mm³; CPK 681 U/L (VR 38 a 174 U/L), aldolasa 15,7 U/L (VR: 1,5 a 8,1 U/L) y deshidrogenasa láctica (DHL) 270 U/L (VR hasta 240 U/L).

Función renal y hepática estaban normales. TSH y cortisol basal con resultados dentro de los valores esperados. Las serologías para VIH, hepatitis B y C y sífilis fueron negativas. Los autoanticuerpos, incluyendo FAN, anti-DNA, anti-Ro, anti-La, anti-Sm y factor reumatoide, también fueron negativos. Los niveles de complemento estaban dentro de la normalidad (C3 de 134 mg/dL y C4 de 34 mg/dL).

La CPK es un marcador de lesión muscular. Su concentración sérica refleja proporcionalmente el grado de daño miopático, siendo útil en la detección de pacientes con signos y síntomas sugestivos de miopatía. Suele estar elevada en miopatías inflamatorias y distrofias musculares. La miopatía inducida por corticosteroides constituye una excepción importante, ya que los niveles de CPK generalmente permanecen normales (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/973643/).

La aldolasa, aunque menos específica que la CPK, puede ser útil en contextos en los que la CPK se encuentra dentro de los límites de referencia, pero persiste la sospecha clínica de miopatía. La elevación aislada de la aldolasa ha sido descrita en condiciones como dermatomiositis y miopatías con compromiso del perimísio , en las cuales la CPK puede no elevarse (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37922500/). La DHL puede elevarse en presencia de lesión muscular, sin embargo, es un cambio inespecífico. 

Las transaminasas también pueden estar elevadas en pacientes con miopatías, lo que puede llevar a la confusión diagnóstica con hepatopatías en pacientes con cuadros inespecíficos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24662552/). La evaluación integrada del cuadro clínico y de otros marcadores de lesión hepática aclara el origen de la alteración.

La CPK y la aldolasa elevadas confirman la lesión muscular y las miopatías inflamatorias son la explicación probable. La mejora parcial con el uso de corticoides corrobora esta sospecha. 
Las miopatías inflamatorias pueden presentar FAN negativo en el 40% de los casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923553/).

El panel de autoanticuerpos para miopatías debe ser solicitado. La resonancia magnética (RM) de músculo y la electroneuromiografía (ENMG) ayudan en el diagnóstico, determinando el patrón inflamatorio en la RM y descartando un cuadro neurológico concomitante en la ENMG. 

Se realizó un panel de autoanticuerpos para miopatías inflamatorias idiopáticas y síndrome antisintetasa. Todos los autoanticuerpos testeados, incluyendo Mi-2a, Mi-2ß, TIF1-γ, MDA5, NXP2, SAE1, Jo-1, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ, Ku, PM-Scl75, PM-Scl100 y Ro-52 (TRIM21), presentaron resultado negativo, no habiendo evidencia serológica de miositis autoinmune o síndrome antisintetasa.

Los autoanticuerpos desempeñan un papel crucial en la determinación del comportamiento de las miopatías inflamatorias idiopáticas, incluyendo síndrome antisintetasa, miopatía inducida por estatinas y otras formas de miopatía. 

En la síndrome antisintetasa, los autoanticuerpos contra las aminoacil-tRNA sintetasas, como el anti-Jo-1, son los marcadores alterados. Están asociados a manifestaciones clínicas específicas, como enfermedad pulmonar intersticial, y pueden predecir la gravedad y la evolución de la enfermedad. 

En la miopatía inducida por estatinas, el autoanticuerpo contra la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR) está presente. Este autoanticuerpo está asociado a miopatías necróticas inmunomediadas. En raros casos, es posible encontrar la miopatía necrótica asociada al HMGCR sin evidencia clara de exposición a estatinas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29674612/). Esta miopatía es diferente de los eventos adversos musculares más comúnmente asociados a las estatinas. Estos eventos suelen ser más leves y autolimitados, cesando con la suspensión del fármaco, a diferencia de la miopatía autoinmune relacionada con el fármaco, en la que el cuadro es grave y persiste incluso después de la suspensión del medicamento.

Algunos autoanticuerpos se han asociado a diferentes características clínicas y gravedad en miopatías inflamatorias. Por ejemplo, el anticuerpo anti-MDA5 está relacionado con la dermatomiositis amiopática con enfermedad pulmonar intersticial grave, mientras que anti-TIF1 y anti-NXP2 están asociados con la dermatomiositis con mayor riesgo de malignidades (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26602539/). A tabla 2 evidencia algunos de estos autoanticuerpos con probables manifestaciones clínicas asociadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29674612/).

Tabla 2

Mesmo com o painel não auxiliando no diagnóstico, as principais hipóteses diagnósticas se mantém entre polimiosite e miosite por corpos de inclusão. Diferenciar entre essas duas causas é importante, pois apenas a polimiosite responde à imunossupressão. 

La RM es particularmente útil en la selección de lugares para biopsia muscular, en la diferenciación entre actividad de la enfermedad y daño crónico, y en la caracterización de patrones específicos de involucramiento muscular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838235/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043260/). A tabla 3 expone las principales características radiológicas de las miopatías inflamatorias idiopáticas. Un diagnóstico diferencial de las miopatías inflamatorias son las distrofias musculares. La RM ayuda en esta diferenciación. El edema es más prevalente en miopatías inflamatorias, mientras que la infiltración adiposa y la atrofia muscular son más comunes en distrofias musculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838235/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043260/).

Tabla 3

La ENMG es un paso importante en la investigación de miopatías. En este caso, se espera un estudio de conducción nerviosa normal, sugiriendo un compromiso primario del músculo. Además, el examen puede confirmar la presencia de miopatía con hallazgos específicos, sugerir el mejor músculo para biopsia y seguir la actividad de la enfermedad y la progresión.

La RM de muslos reveló hipotrofia y liposustitución de los vientres musculares, con compromiso predominante del músculo vasto intermedio, porciones distales del aductor magno, semimembranoso y cabeza larga del bíceps femoral, bilateralmente. Los hallazgos son compatibles con miopatía inflamatoria crónica o de origen metabólico. La presencia de la señal de la bandera apuntada en la flecha se demuestra en figura 2 y se relaciona con miositis por corpúsculos de inclusión.

Figura 2

La ENMG evidenció un patrón miopático con signos de sufrimiento crónico de las fibras musculares. También hubo discreta superposición de alteraciones neurogénicas, sugiriendo posible componente mixto miopático y neuropático.

En la miositis por cuerpos de inclusión, la ENMG generalmente demuestra un patrón miopático clásico: potenciales de unidad motora de baja amplitud, corta duración y reclutamiento temprano. Estos hallazgos se observan especialmente en cuádriceps, flexores profundos de los dedos y tibial anterior.

Es común la coexistencia de hallazgos neurogénicos, como fibrilaciones, ondas positivas y potenciales de unidad motora de mayor amplitud y duración, atribuidos a la reinervación colateral en áreas de destrucción muscular crónica. Este patrón mixto puede simular neuropatías axonales o incluso esclerosis lateral amiotrófica, particularmente en ancianos, aunque la conducción nerviosa permanezca preservada. Así, el examen refleja la superposición de daño miopático activo y reorganización compensatoria, siendo esencialmente compatible con el carácter crónico, degenerativo y refractario de la enfermedad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38249752/).

El cuadro sugiere fuertemente miositis por cuerpos de inclusión, pero la biopsia muscular sigue siendo importante. El análisis histopatológico permite confirmar esta condición y excluir otras miopatías inflamatorias (polimiositis y dermatomiositis) que pueden mimetizar el cuadro inicial, pero presentan respuesta clara a la inmunosupresión. Por lo tanto, la biopsia muscular confirma el diagnóstico y orienta decisiones terapéuticas.