Directriz actual sobre neutropenia febril en el cáncer

Neutropenia después de quimioterapia citotóxica está asociada a un aumento del riesgo de infecciones. Esta población puede no manifestar síntomas clásicos y la fiebre puede ser el único síntoma de una infección. El reconocimiento de neutropenia febril como diagnóstico operacional auxilia en el inicio precoz del tratamiento. Dos guías recientes han sido publicadas sobre el tema, una por la Asociación Brasileña de Hematología, Hemoterapia y Terapia Celular (ABHH) [1] y otra por el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas (AGIHO) de la Sociedad Alemana de Hematología y Oncología Médicas (DGHO) [2]. Este tema aborda la evaluación y el manejo de la neutropenia febril.

Manifiestos y factores de riesgo

La neutropenia se define como un recuento absoluto de neutrófilos < 1.500 células/μL. La neutropenia puede ser estratificada conforme el valor de leucocitos:

Leve: ≥ 1.000 y < 1.500 células/μL.
Moderada: ≥ 500 y < 1.000 células/μL.
Grave: < 500 células/μL.
Agranulocitosis: < 200 células/μL.

A Infectious Disease Society of America (IDSA) define neutropenia febril como temperatura oral ≥ 38,3 °C en una única medida o ≥ 38,0 °C mantenida por más de una hora, asociada a neutropenia grave (< 500 células/μL) o previsión de caída para este valor en las próximas 48 horas [3]. La directriz de la Asociación Brasileña de Hematología, Hemoterapia y Terapia Celular (ABHH) también utiliza el corte de 500 células/μL, pero otras directrices, como la de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), consideran el corte de 1000 células/μL [4]. La directriz americana sugiere la medición de la temperatura oral, pero el documento de la ABHH también considera el valor de 38 °C por aferición axilar.

En un escenario ideal, al recibir a un paciente febril en uso reciente de quimioterapia, debería ser posible consultar una fuente que listara, para cada protocolo, (1) la frecuencia esperada de neutropenia, (2) el intervalo típico entre la infusión y el nadir neutrofílico , y (3) la duración media de la neutropenia. No encontramos estos datos en una fuente única.. El riesgo de neutropenia varía según el esquema (tipo, dosis, combinación), factores del paciente (edad, peso, comorbilidades) y medidas de soporte (profilaxis con factor estimulador de colonia, ajustes de dosis). Las bases de datos disponibles cubren partes de esta información, pero de forma fragmentada y sin estandarización.

En los tratamientos para neoplasias hematológicas, las neutropenias son más frecuentes, profundas y prolongadas. Ya de las neoplasias sólidas, hay una variación significativa según el esquema. Algunos ejemplos de fármacos de mayor riesgo son ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, carboplatino y etopósido [5]. La directriz de ASCO utiliza el período de hasta seis semanas después de la administración de la quimioterapia para fundamentar las recomendaciones de la directriz, siendo este el intervalo de tiempo en el que el diagnóstico operacional de neutropenia febril es más pertinente [6]. Algunos sites disponibilizan otros detalles sobre eventos adversos de cada esquema.

El objetivo del diagnóstico de neutropenia febril es iniciar rápidamente el tratamiento antimicrobiano para pacientes en riesgo de infecciones graves.. Como puede haber retraso en exámenes y momentos de duda, algunas situaciones pueden justificar el inicio temprano del tratamiento hasta una mejor definición del cuadro. Algunos ejemplos incluyen:

Fiebre en paciente que recibió quimioterapia reciente (por ejemplo, hace menos de seis semanas), pero aún sin dosificación de leucocitos disponible.
Fiebre en paciente que recibió quimioterapia reciente y con neutropenia, pero aún sin neutropenia moderada o grave.
Sin fiebre, pero con otros síntomas sugestivos de inflamación, como taquicardia, taquipnea o hipotensión.

El foco de las directrices y estudios sobre neutropenia febril es el paciente en tratamiento con quimioterapia. Existe duda sobre la conducta en aquellos con neutropenia por otros motivos. Las referencias no se posicionan de forma clara. Pacientes con neutropenia transitoria por infección viral, como dengue, no parecen tener mayor riesgo infeccioso [7]. Ya pacientes con linfoma, anemia aplásica y neutropenias congénitas, por ejemplo, parecen tener mayor riesgo infeccioso. En este escenario, la evaluación de un especialista puede ayudar en la toma de decisiones.

O termo neutropenia aislada o incidental es utilizado por algunos autores para indicar la neutropenia en pacientes sin fiebre o signos de infección y cuya queja principal no está relacionada con un posible cuadro infeccioso [8].

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Investigación inicial

La neutropenia febril es una emergencia médica. Todos los pacientes, independientemente de la estratificación de riesgo, deben recibir antibioticoterapia de amplio espectro con cobertura contra Pseudomonas aeruginosa na primera hora e, idealmente, después de la recolección de cultivos (tabla 1 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/). Los esquemas de primera línea incluyen piperacilina-tazobactam y cefepima (tabla 2 ) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/). Los carbapenémicos pueden ser considerados dependiendo de la microbiología local y los factores de riesgo del paciente.

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La evaluación clínica inicial tiene como objetivo identificar un posible foco infeccioso y estratificar la gravedad del paciente. El examen físico debe ser detallado, con atención especial a los signos de infección en pulmones, cavidad oral, mucosas (incluyendo la región perianal), senos nasales, sitios de punción venosa y lugares de inserción de catéter venoso central, incluyendo accesos para infusión de quimioterapia (como del tipo Port-a-Cath) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/).

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Deben ser recolectados dos pares de hemocultivos de lugares distintos. Si el paciente tiene algún acceso vascular, se recomienda la recolección adicional de un par de hemocultivos directamente del acceso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/). En presencia de síntomas respiratorios, hay preferencia por la tomografía computarizada de tórax, pues la radiografía de tórax presenta menor sensibilidad en pacientes neutropénicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/). Se recomienda la investigación de disfunciones orgánicas y demás exámenes según la sospecha clínica.

Algunos pacientes con neutropenia febril pueden ser tratados ambulatoriamente.. Para ayudar en la decisión de hospitalización y tratamiento ambulatorio, las directrices sugieren que los pacientes sean estratificados según el riesgo de complicaciones. Los puntajes MASCC e CISNE fueron creados para evaluar el riesgo de complicaciones en pacientes con neutropenia febril. El MASCC presentó sensibilidad del 68% y especificidad del 71% para identificar pacientes de bajo riesgo en su estudio original (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10944139/). El CISNE parece identificar mejor a los pacientes de bajo riesgo, siendo recomendado de forma completa al MASCC cuando hay planificación de tratamiento ambulatorio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33914611/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864874/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041827/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25559804/). Las directrices de la IDSA, ASCO, NCCN y AGIHO recomiendan el uso de criterios adicionales, además de los puntajes, para esta decisión. A tabla 2 organiza la evaluación de riesgo conforme a cada directriz.

Pacientes con leucemia aguda en tratamiento de inducción o sometidos a trasplante de médula ósea alogénico son considerados de alto riesgo.

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O diagrama de flujo 1 ilustra el manejo completo.

Tratamiento conforme a la estratificación de riesgo y terapias adicionales

Pacientes de bajo riesgo

Após a administração da primeira dose de antibiótico de amplo espectro em ambiente hospitalar, é recomendada a Después de la administración de la primera dosis de antibiótico de amplio espectro en un entorno hospitalario, se recomienda la observación clínica por lo menos 4 horas. En ausencia de signos de deterioro clínico o nuevos síntomas, el paciente puede ser dado de alta con un esquema antimicrobiano oral, conforme a tabla 1 e o diagrama de flujo 1 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461916/).

Mesmo em pacientes com baixo risco de complicação, a decisão de tratamento ambulatorial debe considerar cuestiones logísticas, como acceso al servicio de salud en hasta una hora en caso de nuevos síntomas o para reevaluación (tabla 2 ).

Pacientes que se mantienen febril después de 48 a 72 horas del inicio del antibiótico oral deben ser reevaluados en cuanto a la posibilidad de un nuevo foco infeccioso o progresión de una infección localizada no percibida anteriormente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461916/).

La antibioticoterapia empírica oral, en los pacientes sin foco documentado, puede ser suspendida después de 3 a 5 días de recuperación clínica y ausencia de fiebre sin uso de antipiréticos, independientemente de la recuperación completa del recuento de neutrófilos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461916/).

Pacientes de alto riesgo

Pacientes con neutropenia febril clasificados como alto riesgo deben ser internados para mantenimiento del tratamiento, investigación de foco y monitorización de complicaciones.

Manejo subsecuente y terapias adicionales

El tratamiento empírico para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) de rutina (con vancomicina, por ejemplo) no está recomendado por las directrices. Los criterios de cada directriz para la cobertura de MRSA y anaerobios y para la adición de aminoglucósidos están en tabla 3 . El tratamiento empírico con antifúngicos tampoco se recomienda de rutina, solo en pacientes con cuadro clínico sugestivo de infección fúngica.

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El uso de factores estimuladores de colonias tampoco se recomienda de rutina por las directrices de la AGIHO y de la NCCN (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30796468/). Sin embargo, la NCCN sugiere considerar el uso en pacientes con empeoramiento clínico a pesar del tratamiento antimicrobiano.

Febre persistente

En pacientes con neutropenia febril y fiebre persistente después de 96 horas, sin foco infeccioso evidente y sin empeoramiento clínico, el mantenimiento de la fiebre no justifica el cambio del antibiótico empírico inicial. En ese momento, es necesario incluir investigaciones adicionales (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/).

En pacientes con fiebre persistente después de 4 a 7 días de antibiótico empírico, sin foco definido, se deben investigar infecciones fúngicas. La prescripción empírica de antifúngicos en este escenario es controvertida. La directriz de la NCCN recomienda iniciar antifúngico de forma empírica en esta situación (vea tabla 4 ). La directriz de la AGIHO adopta un enfoque diferente, orientando la prescripción solo después de evidencias en exámenes de imagen o biomarcadores (como galactomanano sérico), siempre que estos recursos diagnósticos estén disponibles y con resultados en tiempo hábil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36440894/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39536464/). Ver más en "Biomarcadores de infecciones fúngicas ".

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Criterios de mejora y suspensión de las terapias

Neutropenia febril es un diagnóstico sindrómico creado para acelerar la institución de antibióticos de amplio espectro antes de que se defina la etiología de la fiebre. Este etiquetado es temporal e, a medida que el paciente evoluciona y la investigación prosigue, el cuadro se define en una de las tres situaciones:

Infección documentada clínicamente. Escenario en el que evidencias clínicas indican un foco infeccioso probable (por ejemplo, una consolidación en la tomografía de tórax).
Infección documentada microbiológicamente. Situación en la que un hallazgo microbiológico indica el foco infeccioso (por ejemplo, hemocultivo positivo).
Febre de origen indeterminado o fiebre sin foco definido. Pacientes en los que no se encontró evidencia clínica o microbiológica de infección.

Caso se identifique un foco infeccioso, el paciente debe recibir terapia guiada específica para ese enfoque y el tiempo de tratamiento según el lugar de la infección (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36451936/).

Según la directriz reciente de la AGIHO, en pacientes con neutropenia febril que evolucionaron a fiebre de origen indeterminado, la antibioticoterapia empírica puede ser suspendida independientemente del conteo de neutrófilos, siempre que se cumplan los siguientes criterios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/):

Al menos 72 horas de temperatura < 38,0 °C, sin antipiréticos.
Mejora clínica.
Capacidad de monitorear el conteo de neutrófilos hasta la recuperación completa.

Esta enfoque contrasta con directrices anteriores que recomendaban mantener el tratamiento durante al menos 7 días después de la defervescencia. La evidencia acumulada de estudios retrospectivos y la de un ensayo clínico randomizado indicaron que la suspensión precoz está asociada a menor exposición a antibióticos, sin aumento de fallas clínicas o mortalidad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39973942/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29153975/).

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