Tratamiento del Cáncer de Mama No Metastásico

Para la planificación terapéutica, se debe classificar la neoplasia adecuadamente (con parámetros histológicos, moleculares y genéticos) y estadiar la enfermedad.

Clasificación histológica

Los tumores de mama se dividen en 19 subtipos histopatológicos. De estos, los más frecuentes son el carcinoma invasivo de tipo no especial ou CINE (anteriormente llamado carcinoma ductal invasivo o CDI), con 75 a 80% de los casos, y el carcinoma lobular invasivo (CLI), que representa 10 a 15% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38151327/).

A pesar de la relevancia histórica, datos actuales sugieren que la información molecular y el estadiaje son factores pronósticos más importantes. La clasificación histológica ha ido perdiendo espacio como factor de decisión terapéutica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38672591/).

Clasificación molecular y genética

Baseada na presença de receptores de estrogeno (RE) y de progesterona (RP), en la amplificación de expresión de HER2, y en el índice proliferativo, evaluado por Ki-67. En la práctica, estos análisis se realizan mediante pruebas inmunohistoquímicas y, según los resultados, los tumores se dividen en 4 grupos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/):

• HER2-enriquecido: amplificación del HER2, con o sin receptores de estrógeno y progesterona. Corresponde al 13–15% de los casos.
• Luminal A: receptores de estrógeno y progesterona positivos y Ki-67 inferior al 14%. Grupo más común, con 60–70% de los casos. 
• Luminal B: receptor de estrógeno positivo, progesterona positivo o negativo, y Ki-67 igual o superior al 14%. Segundo en frecuencia, con 10–20%.
• Triplo-negativos: ausencia de receptores hormonales y de amplificación del HER2. Representa el 10-15% de los tumores.

Mais detalhes sobre os tipos moleculares estão descritos na <a href="URL">documentación</a>. tabla 2 .

Cerca del 10% de los cánceres de mama están asociados a síndromes genéticas hereditarias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Hay indicación de pruebas para mutaciones germinales, principalmente en los genes BRCA 1 y 2, nas seguintes situações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38175972/):

• Diagnóstico antes de los 65 años
• Pacientes con tumores triple-negativos
• Historial personal o familiar sospechoso de síndromes genéticos
• Sexo masculino

Estadificación

O estadiamento segue los criterios de la Comité Conjunto Americano sobre Cáncer (AJCC). Se utiliza la letra T para tamaño e infiltración, N para ganglios linfáticos y M si hay metástasis a distancia. 

No hay consenso absoluto sobre cuándo se deben solicitar exámenes de imagen para estadificación. La realización de tomografía de tórax, imagen del abdomen (ultrasonido, tomografía o resonancia) y gammagrafía ósea está indicada cuando existen hallazgos que aumentan el riesgo de metástasis, como: 

• Linfonodos clínicamente afectados (examen físico o examen complementario con linfonodomegalia sospechosa).
• Tumores mayores de 5 cm.
• Tumores HER2-enriquecidos o triplo-negativos (subtipos con mayor agresividad).
• Achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de metástases (como dores ósseas e elevação de fosfatase alcalina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

La resección quirúrgica es parte fundamental del tratamiento curativo, y implica la eliminación del tumor primario y de los ganglios linfáticos regionales, cuando están afectados. 

Cirugía del tumor primario

La propuesta quirúrgica del tumor primario puede ser la mastectomía total ou uma cirugía conservadora da mama. Por motivos históricos, el término cuadrantectomía aún puede verse como sinónimo de cirugía conservadora de la mama, pero, en la práctica actual, el volumen de resección suele ser menor que un cuadrante.

El objetivo de la cirugía es garantizar sobrevida libre de enfermedad con el menor grado de secuelas físicas. Investigaciones han reforzado la eficacia de las cirugías conservadoras, reduciendo tasas de vaciamientos axilares y mastectomías extensas que se realizaban antiguamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39966355/).

La mayoría de las mujeres que se someten a cirugía conservadora necesita de radioterapia. Esto reduce el riesgo de recurrencia local y mejora la supervivencia global y específica del cáncer de mama.
 
A figura 1 demonstra las principales formas de abordaje quirúrgico mamario y axilar. 

Resección de los ganglios linfáticos regionales

La decisión de resecar los ganglios linfáticos regionales depende del compromiso neoplásico de cadenas linfáticas cercanas al tumor. La detección de este compromiso puede hacerse mediante examen físico y/o de imagen o a través de la investigación del ganglio centinela. 

Em casos de linfonodomegalia identificada a través del examen clínico o de imagen, la biopsia del ganglio linfático suspechoso debe ser realizada. Para los casos en que no hay linfonodomegalia identificable, la búsqueda del ganglio centinela debe ser considerada junto con el enfoque quirúrgico de la mama.

La investigación del ganglio linfático centinela tiene como objetivo reducir la morbilidad quirúrgica., evitando la resección de los ganglios linfáticos en algunos casos. Se realiza a través de la resección del primer ganglio linfático que recibe el drenaje linfático del tumor y este ganglio linfático es evaluado durante el procedimiento quirúrgico. En caso de que exista evidencia de progresión de la enfermedad hacia el ganglio linfático, se realiza el vaciamiento ganglionar axilar. Si el ganglio linfático no muestra signos de afectación, el vaciamiento axilar no se realiza.

Estudios recientes sugieren seguridad en enfoques quirúrgicos aún más conservadores, sin necesidad de investigación del ganglio linfático centinela. El estudio INSEMA, publicado en diciembre de 2024 en New England Journal of Medicine (NEJM), presentó datos preliminares de seguridad con una estrategia de ahorrar a pacientes de menor riesgo de la investigación del ganglio linfático centinela. Las pacientes del estudio tenían estadificación T1 o T2 con tamaño tumoral ≤ 5 cm y sin evidencias de compromiso linfonodal por imagen o examen clínico. Los resultados del estudio están en discusión y las recomendaciones actuales mantienen la evaluación axilar como el estándar terapéutico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39665649/).

Radioterapia adyuvante

En el escenario de neoplasia de mama inicial, la radioterapia puede ser utilizada para irradiar la mama y la cadena linfática:

• Mama: en casos de cirugía conservadora o infiltración cutánea.
• Cadeia linfonodal: en casos de compromiso linfonodal, independientemente de si la cirugía fue una mastectomía radical o una cirugía conservadora. La radioterapia de cadena linfonodal puede ser considerada incluso después de un vaciamiento linfático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/).

Es el subtipo más común, con cohortes sugiriendo que representa más del 60% de los casos de cáncer de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16757721/). Los tumores luminales se definen clásicamente por su expresión de receptores hormonales para estrógeno y/o progesterona. El tratamiento sistémico de tumores luminales varía dentro de cinco opciones:

• Hormonioterapia adyuvante;
• Terapia de supresión ovárica;
• Inhibidores de la PARP;
• Inhibidores de las CDKs 4/6;
• Quimioterapia.

Hormonioterapia

A hormonioterapia adjuvante es el pilar del tratamiento sistémico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Existen dos grupos principales de medicamentos: los inhibidores de la aromatasa (IA) y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM).

Os IA incluem o exemestano , letrozol e anastrozol . Actúan reduciendo la producción periférica de estrógeno y, de esta forma, solo pueden ser utilizados en pacientes en pós-menopausa. El SERM habitualmente utilizado en el tratamiento de cáncer de mama es el tamoxifeno . Suele ser la elección en pacientes en pré-menopausa.

Supresión ovárica

La supresión ovárica asociada a la hormonoterapia debe ser considerada para pacientes en la premenopausia que presenten enfermedad de mayor riesgo de recidiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Criterios para mayor riesgo de recidiva e indicación de supresión ovárica incluyen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38865794/):

• Pacientes jóvenes (< 40 años).
• Número de ganglios linfáticos afectados.
• Tamaño del tumor (> 2 cm).
• Decisión por quimioterapia adyuvante.

La supresión ovárica puede realizarse con ooforectomía bilateral, radioterapia ovárica o uso de agonistas de GnRH (p. ej. leuprorrelina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/). Esta modalidad está asociada con aumento de síntomas vasomotores como sofocos, riesgo de osteoporosis e impacto en la calidad de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/).

Inhibidores de la PARP e inhibidores de las CDKs 4/6

Los inhibidores de PARP y los inhibidores de CDK 4/6 pueden ser utilizados en asociación con hormonoterapia en pacientes con mayor riesgo de recaída. Las indicaciones detalladas para el uso de inhibidores de PARP y de CDK 4/6 están contempladas en la Guía de la Sociedad Europea de Oncología (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/) y en sus respectivos estudios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954927/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38507751/).

El uso adyuvante de inhibidores de la PARP (por ejemplo, olaparibe ) está asociado con diminución de mortalidad y aumento de sobrevida libre de enfermedad en pacientes seleccionados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Cuando se indique, debe mantenerse durante un año asociado a las demás terapias sistémicas (hormonioterapia y/o quimioterapia) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/). Entre los criterios para utilizar el olaparib, está la presencia de mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas del BRCA1 y BRCA2.

Los inhibidores de las CDKs 4/6 (abemaciclibe e ribociclibe ) están relacionados con menores tasas de recurrencia en pacientes con receptores hormonales positivos (luminales A o B) asociados a HER2 negativo y carga tumoral significativa. El uso debe estar asociado a la hormonoterapia por al menos dos años.

Quimioterapia

La decisión de quimioterapia en los subtipos luminales depende de características relacionadas con el tumor y su análisis de riesgo genómico.

A quimioterapia neoadyuvante debe ser considerada en pacientes con lesión grande en relación al tamaño mamario, carcinomas inflamatorios de mama o compromiso linfonodal extenso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Lo siento, pero el texto que proporcionaste es muy corto y no contiene suficiente contenido para traducir. Por favor, proporciona un texto más extenso para que pueda ayudarte con la traducción. quimioterapia adyuvante se realiza cuando los criterios para el uso neoadyuvante no se cumplen y hay riesgo de recidiva postquirúrgica mayor o igual al 10%. Este riesgo puede ser estimado utilizando criterios patológicos y complementado con el análisis de riesgo genómico, evaluado por pruebas específicas, como el Oncotype Dx  (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29860917/).

Los esquemas más utilizados son con docetaxel e ciclofosfamida (esquema TC), o doxorrubicina com ciclofosfamida , seguida del paclitaxel (esquema AC-T) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/). A tabla 3 organiza los principales efectos adversos de los medicamentos utilizados en el tratamiento sistémico del cáncer de mama.

Cánceres de mama con hiperexpresión de HER2 representaban el grupo de peor pronóstico antes del descubrimiento de los tratamientos dirigidos a esta vía (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895921/).

La quimioterapia neoadyuvante está indicada cuando los tumores presentan más de 2 cm o hay compromiso linfonodal. El esquema neoadyuvante más utilizado es la combinación de docetaxel e carboplatino , con las terapias dirigidas anti-HER2 trastuzumab e pertuzumabe (esquema TCHP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). 

Conforme el resultado anatomopatológico de la pieza quirúrgica , hay indicación de mantener el uso de trastuzumab y pertuzumab (HP) por 1 año, cuando haya respuesta completa del tumor (respuesta patológica completa). Si se identifica enfermedad residual, lo recomendado es sustituir los inhibidores HER-2 por el conjugado anticuerpo-fármaco. trastuzumab-emtansina (T-DM1), después de la cirugía (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Para los tumores de menos de 2 cm y sin metástasis linfonodales, la cirugía es el tratamiento inicial. Esta deberá ser seguida de tratamiento adyuvante con paclitaxel e trastuzumab (TH) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Cuando el tumor presenta receptores hormonales junto con el HER2, hay indicación de combinar hormonoterapia, como en los tumores luminales, al tratamiento adyuvante.

Subtipo molecular de peor pronóstico, principalmente por la ausencia de objetivos terapéuticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30559169/). Debido a la gravedad, el enfoque de los triplo-negativos suele ser agresivo, con iIndicación de tratamiento neoadyuvante para los tumores con más de 1 cm e/o con ganglios linfáticos positivos. El esquema estándar es la combinación de doxorrubicina , ciclofosfamida , paclitaxel , carboplatino e pembrolizumab (esquema AC-TC + pembro). Después de la cirugía, el pembrolizumab se mantiene hasta completar 1 año. Cuando haya presencia de enfermedad residual en la pieza quirúrgica, algunos servicios recomiendan combinar olaparib, para los BRCA1 o 2 mutados, o a capecitabina , al tratamiento adyuvante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Cuando la enfermedad es inferior a 1 cm, la cirugía puede ser el enfoque inicial, debiendo ser seguida de quimioterapia adyuvante con los esquemas AC-T o TC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).