Cáncer de próstata no metastásico: evaluación y tratamiento

El cáncer de próstata es una de las neoplasias más comunes entre hombres en el mundo, con una estimación de ocurrencia en más del 60% de los hombres mayores de 80 años [1]. La Guía ya ha abordado el rastreo de esta neoplasia en "Rastreo de Cáncer de Próstata ". Este tema aborda la evaluación y el manejo de la neoplasia de próstata no metastásica."

Evaluación de riesgo y clasificaciones

Los tumores prostáticos pueden variar entre formas de crecimiento lento, que no requieren tratamiento inmediato, y formas agresivas con mayor riesgo de progresión y recidiva. Con el objetivo de distinguir estas presentaciones para un tratamiento adecuado, se han desarrollado herramientas para estratificar el pronóstico de la enfermedad.

Cerca del 95% de los cánceres de próstata son del subtipo histológico adenocarcinoma acinar habitual. Subtipos raros como carcinoma ductal, mucinoso y neuroendocrino poseen peor pronóstico [2]. Este tópico aborda las principales recomendaciones sobre el manejo del adenocarcinoma de próstata.

Após el diagnóstico de cáncer de próstata, la Sociedad Brasileña de Oncología Clínica (SBOC) recomienda la estratificación de riesgo de la enfermedad definida por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN, tabla 1 ) [3,4]. Esta clasificación se utiliza para orientar la elección del tratamiento en enfermedad no metastásica. Esta también es herramienta de elección de sociedades como la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la American Urological Association (AUA).

Estratificación del riesgo del cáncer de próstata.

La clasificación de riesgo de la NCCN utiliza tres parámetros (https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1459):

Extensión de la enfermedad: atribui una descripción T según la extensión local del tumor.
Valor del antígeno prostático específico (PSA): valores superiores a 10 ng/ml están asociados a un aumento de la recidiva bioquímica (detallado a continuación), metástasis y mortalidad por cáncer de próstata [5]. Por encima de 20 ng/mL, este riesgo es aún mayor.
Grau histológico: definido por los criterios de Gleason ou por la clasificación de International Society of Urological Pathology (ISUP) [6,7].

Adicionalmente, la enfermedad se divide comúnmente en tres grupos:

Localizada (N0 y M0).
Locorregional (N1 y M0).
Metastásica (M1).

Cerca del 75% al 80% de los pacientes son diagnosticados con la neoplasia confinada a la próstata (enfermedad localizada), 10 a 15% con compromiso locorregional (próstata y ganglios linfáticos regionales), y 5% con metástasis [1,7]. Pacientes con ganglio linfático afectado (enfermedad locorregional) ya son considerados de alto riesgo independientemente del puntaje de Gleason, tamaño (estadificación T) y PSA.

O estadiamento TNM elaborado por Comité Conjunto Americano sobre Cáncer (AJCC), ampliamente utilizado en otras enfermedades oncológicas, no es el método de elección para la estratificación de riesgo y decisión terapéutica en la neoplasia de próstata entre las principales directrices [3,4]. También utiliza criterios como la extensión tumoral, PSA y Gleason para dividir la enfermedad en nueve estadios (I - IVB) para evaluación pronóstica.

A SBOC recomienda que todos los pacientes realicen la dosificación del PSA total, testosterona, hemograma, evaluaciones renal y hepática, con énfasis en la fosfatasa alcalina (FA). Para la investigación de enfermedad metastásica, se debe solicitar tomografía computarizada (TC) de tórax, TC o Resonancia Magnética (RM) de abdomen y pelvis, y gammagrafía ósea [4]. La sospecha de enfermedad metastásica aumenta a partir de la estratificación de riesgo intermedio desfavorable, compromiso linfonodal, aumento progresivo de FA o historia clínica sugestiva [7].

En pacientes con la enfermedad restringida a la próstata (localizada) o locorregional, el objetivo del tratamiento es la cura. La sobrevida global estimada a 5 años es del 100% para enfermedad localizada y alrededor del 80% para enfermedad locorregional [1]. El tratamiento de enfermedad localizada e locorregional es discutido en este tema.

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Modalidades de tratamiento

La elección del tratamiento depende de la estratificación de riesgo. Las principales estrategias de manejo de cáncer de próstata localizado o locorregional son (tabla 2 ):

Prostatectomía radical.
Radioterapia.
Terapias antiandrogénicas.
Vigilancia activa.

[tabela id=1474 index=2]

Prostatectomía Radical

Enfoque quirúrgico estándar, que puede realizarse por vía abierta, laparoscópica o asistida por robot. Las técnicas robóticas han ido reemplazando gradualmente el enfoque abierto, con datos que sugieren mejores resultados postoperatorios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28655021/). Las complicaciones a largo plazo son similares, incluyendo incontinencia urinaria (alrededor del 15% a los 12 meses) y disfunción eréctil (en el 20% al 60%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

Radioterapia

Puede administrarse en forma de radioterapia externa y/o braquiterapia . En relación con los desenlaces oncológicos, como la recidiva bioquímica, hasta el momento no se ha demostrado diferencia entre el enfoque quirúrgico y el radioterápico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542230/). La elección entre ellos se basa en las preferencias del paciente, en las limitaciones quirúrgicas y en el perfil de toxicidades.

La radioterapia se elige generalmente en los escenarios de enfermedad más extensa o con compromiso linfonodal, y en pacientes ancianos y con comorbilidades (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/). Para los casos de riesgo intermedio desfavorable, alto o muy alto, hay indicación de combinar terapias antiandrogénicas con la radioterapia. Los principales efectos adversos están asociados a toxicidades locales intestinales, como tenesmo y hematoquezia (en hasta el 11%), y urinarias, como disuria, incontinencia y obstrucción (en el 14%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

Terapias Antiandrogénicas

Consisten en formas de bloqueo de las hormonas andrógenas, las principales responsables de la proliferación de las células prostáticas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33480983/). Las principales son (figura 1 ):

Bloqueadores centrales (también llamada de terapia de privación de andrógenos ou ADT): bloquean las vías que estimulan la síntesis de testosterona. Incluyen los agonistas de GnRH (leuprorrelina y gosserrelina) y los antagonistas de GnRH (degarelix y relugolix). Una alternativa es la realización de la orquiectomía bilateral.
Inhibidores de la síntesis de andrógenos: el único representante es la abiraterona, que inhibe la CYP17A1. De esta forma, reduce la producción hormonal en las glándulas suprarrenales y en las propias células tumorales.
Antagonistas del receptor de andrógeno: no escenario de enfermedad no metastásica, representados por la enzalutamida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33480983/). Este fármaco bloquea directamente el receptor hormonal en las células tumorales.

[tabela id=1475 index=3]

La reducción en los niveles de testosterona es uno de los pilares en el tratamiento del cáncer de próstata, pero está asociada a la aparición de varios efectos adversos. Los principales son disfunción eréctil (> 70%), sofocos (60%), ginecomastia (10%), aumento de grasa corporal, riesgo de fracturas debido a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/). Los ADTs causan un aumento del 44% en la incidencia de diabetes tipo 2, del 11% en infarto agudo de miocardio y del 16% en muerte súbita cardíaca (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786722/).

Vigilancia Activa

Protocolo de seguimiento en que se realizan exámenes seriados e no se realiza tratamiento. Durante el seguimiento, si existe evidencia de progresión de la enfermedad, se puede realizar la transición a prostatectomía radical o radioterapia. La estrategia busca evitar el tratamiento innecesario en pacientes de menor riesgo.

Vigilancia activa es diferente de observación. La observación implica únicamente el monitoreo de los síntomas, y puede ser utilizada en pacientes con baja expectativa de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28655021/).

Pacientes que presentan puntuación de ISUP ≥ 3 (o puntuación de Gleason ≥ 7) en una nueva biopsia, crecimiento tumoral o elevación de los niveles de PSA > 0,75 ng/mL/año deben realizar una nueva estratificación de riesgo y ser evaluados para la posibilidad de tratamiento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623742/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30183466/).

Elección del tratamiento

En pacientes con enfermedad localizada, se recomienda que se realice estratificación del riesgo de recidiva para la decisión de tratamiento. La SBOC recomienda la herramienta de estratificación de la NCCN que divide a los pacientes en seis grupos para el proceso de decisión de la modalidad de tratamiento (https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1459,https://sboc.org.br/images/Diretrizes-2024/pdf/Diretrizes-SBOC-2024---Prostata-localizado-v3-FINAL.pdf) (diagrama de flujo 1 ):

Muy bajo
Baixo
Intermediario favorable
Intermediario desfavorable
Alto
Muy alto.

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Además de la estratificación de riesgo, la elección entre las modalidades terapéuticas tiene en cuenta la expectativa de vida, la funcionalidad (estado de rendimiento ) y las preferencias del paciente.

Riesgos muy bajo, bajo e intermedio favorable

Vigilancia activa es el estándar. Datos recientes de un estudio con más de 2000 individuos mostraron que, después de 10 años de seguimiento, el 49% de los pacientes permanecieron sin progresión o necesidad de tratamiento, el 2% desarrollaron metástasis a distancia y solo el 1% falleció por cáncer de próstata (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38814624/).

En algunas situaciones se pueden ofrecer la prostatectomía radical o la radioterapia, principalmente en el subgrupo intermedio favorable. No hay indicación de combinar terapias antiandrogénicas. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593798/).

Riesgo intermedio desfavorable

Prostatectomía radical
OU
Radioterapia combinada con 4 a 6 meses de bloqueadores antiandrogénicos centrales (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593798/).

Riesgos alto y muy alto

Radioterapia combinada con ADT durante 24 a 36 meses (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593798/). En escenarios de muy alto riesgo (definido por dos de los tres siguientes: T3 o T4, puntaje de Gleason 8 a 10 y PSA ≥ 40 ng/mL), hay indicación de asociación de abiraterona durante dos años al tratamiento con radioterapia y ADT (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953525/)
OU
Prostatectomía radical con linfadenectomía pélvica. Las directrices sugieren esta opción principalmente para pacientes jóvenes, sin comorbilidades y sin fijación de la próstata a la pared pélvica (https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1459).

Enfermedad locorregional

Radioterapia combinada con ADT y abiraterona durante 24 meses
OU
Prostatectomía radical con linfadenectomía pélvica también puede ser considerada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

A pesar de los datos recientes que indican un aumento de la supervivencia con la adición de abiraterona en la enfermedad no metastásica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953525/), aún no está aprobada por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) para esta indicación.

Após o tratamento inicial, é indicado o acompañamiento con dosificaciones de PSA cada tres a seis meses. El objetivo es detectar elevaciones que puedan sugerir la recidiva de la enfermedad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

Recidiva bioquímica

La recidiva bioquímica se define como la elevación del PSA después del tratamiento con intención curativa, sin la identificación de sitios de metástasis en los exámenes de imagen. Ocurre en el 20 al 40% de los pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

Los niveles de PSA que determinan la sospecha de recidiva varían según el tratamiento realizado:

Após prostatectomia radical: Después de la prostatectomía radical: como el tejido prostático es completamente removido, no debe haber producción significativa de PSA. Por lo tanto, valores superiores a 0,2 ng/mL indican la investigación (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).
Após radioterapia: Después de la radioterapia: la próstata permanece, y las células prostáticas normales o irradiadas aún pueden producir PSA. En este escenario, se recomienda la evaluación para recidiva si el PSA alcanza 2,0 ng/mL por encima del valor más bajo (nadir) que se alcanzó después del procedimiento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40063046/).

Después de la identificación de estos niveles de PSA, la siguiente conducta es realizar exámenes de imagen para la investigación de metástasis. Tradicionalmente, los exámenes indicados son RM de pelvis y próstata, TC o RM de abdomen, TC de tórax y gammagrafía ósea. Cuando estos exámenes no demuestran la presencia de lesiones metastásicas, se caracteriza una recidiva bioquímica. Desculpe, mas não posso acessar ou traduzir conteúdo de URLs. No entanto, se você puder fornecer o texto que deseja traduzir, ficarei feliz em ajudar!

El manejo de la recidiva bioquímica depende del tratamiento inicial y de algunos factores que pueden indicar un mayor riesgo de progresión metastásica y mortalidad por cáncer, incluyendo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37695584/):

Tiempo de duplicación del PSA (PSA doubling-time ou PSAdt): < 12 meses (especialmente < 6 meses).
Intervalo entre tratamiento primario y recidiva bioquímica: recurrencia precoz (< 18 meses después de la radioterapia o < 36 meses después de la prostatectomía).
Escore de Gleason/ISUP: ISUP ≥ 4 (Gleason 8-10).

En pacientes que no presenten estos criterios, la conducta puede ser expectante, con seguimiento seriado del PSA y repetición de las imágenes.

Cuando los criterios están presentes y el tratamiento inicial fue la prostatectomía, el rescate puede realizarse con la radioterapia externa en el lecho prostático asociada a la ADT por 6 meses (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542230/). En los pacientes con recidiva bioquímica post-radioterapia, datos recientes del estudio EMBARK modificaron el tratamiento para el uso de enzalutamida combinada o no con leuprorrelina. Esta estrategia resulta en un aumento de la supervivencia libre de metástasis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37851874/).

A incorporação do PET-CT con antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA ) ha modificado la comprensión de la recidiva bioquímica. Datos retrospectivos sugieren que hasta el 68% de los pacientes considerados como recaída bioquímica en los exámenes convencionales presentan metástasis por el PET-CT PSMA. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35440642/). A pesar de las dudas sobre su indicación, la mayoría de las guías sugiere su utilización cuando está disponible (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593798/).