Síndrome nefrótica: diagnóstico e investigación

La prevalencia de síndrome nefrótica en adultos aumenta con la edad y está asociada a peores desenlaces renales y cardiovasculares y mayor mortalidad [1]. Este tema aborda el diagnóstico de síndrome nefrótica y su investigación etiológica invasiva y no invasiva.

Definición, confirmación y manifestaciones

Definición

La síndrome nefrótica se define por proteinuria en franja nefrótica (> 3,5 g/24 horas o relación proteinuria/creatininuria > 3 g/g) y hipoalbuminemia. El punto de corte sobre la hipoalbuminemia no es consensuado. Se describen valores entre < 2,5 a < 3,5 g/dL [2,3].

Pacientes con proteinuria en rango nefrótico, pero sin hipoalbuminemia, no poseen síndrome nefrótica. El diagnóstico diferencial de esta situación es diferente e involucra lesiones adaptativas e hiperfiltración (como obesidad, reducción de néfrones y post-nefrectomía/trasplante) y glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF) secundaria [4]. La ausencia de hipoalbuminemia/edema sugiere menor riesgo trombótico y suele descartar inmunosupresión, privilegiando el tratamiento de la causa base y medidas de soporte (como medicamentos para proteinuria) [5].

Aferición de la proteinuria

La directriz de glomerulopatías de 2021 del Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomienda la cuantificación de la proteinuria en muestra de 24 horas. [3]. La recolección en 24 horas es susceptible a errores de recolección y dificultades logísticas [6,7]. Cuando no sea viable recolectar a lo largo de todas las 24 horas, el KDIGO sugiere evaluar la relación en una muestra que reúna la orina de un período de 12 a 24 horas.

El P/C también puede ser evaluado en una muestra aislada, preferiblemente en la primera orina de la mañana [8]. Las muestras aisladas son prácticas, pero pueden subestimar la pérdida proteica diaria en pacientes con variación postural de la proteinuria. Recolectas más largas o la propia orina de 24 horas son preferibles por evitar esta limitación [9-12]. Esto difiere de la orientación para el rastreo y seguimiento de la enfermedad renal crónica. Ve más en "Doença Renal Crônica: KDIGO 2024 ".

El examen de orina habitual (orina tipo 1 o EAS) suele incluir el análisis físico/químico por tira reactiva (dipstick) y la microscopía del sedimento urinario. Esto se realiza automáticamente cuando se solicita “examen de orina/orina 1/EAS”. La tira reactiva gradúa la presencia de algunas sustancias en cruces y es un método semiquantitativo. Sufre interferencia de la concentración urinaria y del pH y detecta principalmente albumina [13]. Por lo tanto, no tienen precisión para definir o monitorear síndrome nefrótica.

El análisis microscópico de la orina debe realizarse en todo paciente con síndrome nefrótica. La microscopía urinaria puede identificar hematuria, leucocituria o cilindros. Las causas más comunes de síndrome nefrótica no suelen presentar estos hallazgos. Cuando están presentes, se deben considerar otras condiciones como glomerulonefritis membranoproliferativa, vasculitis asociadas al anticuerpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) y nefropatía por IgA. Para más información sobre nefropatía por IgA, vea en "Tratamiento de Nefropatía por IgA ".

Manifiestos

La síndrome nefrótica debe ser sospechada en pacientes con edema de causa no conocida.. La sospecha aumenta cuando hay anasarca y se descartan insuficiencia cardíaca y hepatopatía. La orina espumosa puede reforzar la hipótesis, aunque tiene baja sensibilidad y especificidad.

Pacientes con síndrome nefrótica tienen mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos [14]. Este riesgo parece ser más elevado en pacientes con niveles más bajos de albúmina sérica, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad, y en la glomerulopatía membranosa [5,15]. Además de los eventos tromboembólicos venosos habituales, el riesgo de trombosis de vena renal es específicamente mayor en síndrome nefrótica.

Los cuadros infecciosos son comunes, tanto por la hipogammaglobulinemia por pérdida urinaria de inmunoglobulinas como por la inmunosupresión relacionada con el tratamiento [16]. Valores de IgG < 600 mg/dL y creatinina > 2 mg/dL fueron identificados como factores de riesgo en un estudio [17]. Raramente, infección del líquido ascítico o pleural puede ocurrir [18-20].

La función tiroidea puede estar alterada por la pérdida urinaria de hormonas y de globulina transportadora de tiroxina [21-23]. En pacientes con hipotiroidismo previo, puede ser necesario aumentar transitoriamente la dosis de reemplazo de hormona tiroidea [24]. La dislipidemia puede ocurrir por aumento de la producción hepática de lipoproteínas asociada a la reducción del metabolismo de los triglicéridos, culminando en hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia [25]. El riesgo cardiovascular en estos pacientes está aumentado. [1].

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Causas primarias y secundarias

Las causas de síndrome nefrótica son tradicionalmente clasificadas en (tabla 1 ):

Primarias: glomerulopatías sin causa definida (idiopáticas).
Secundarias: asociadas a exposiciones o enfermedades infecciosas, autoinmunes o neoplásicas.

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Cuando una causa no es identificada tras una investigación adecuada, la enfermedad se denomina según el patrón histológico de la biopsia (por ejemplo, glomerulopatía membranosa primaria). Si se encuentra una etiología, la denominación sigue según la causa (como glomerulopatía membranosa secundaria al VHB).

En los primeros datos publicados del registro brasileño de biopsias renales, el 41% de las biopsias (de un total de 954) fueron indicadas por síndrome nefrótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39928634/). Las causas más frecuentes de síndrome nefrótico en adultos fueron (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355399/):

Causa primaria más común: nefropatía membranosa — 16% de los casos.
Glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF) fue la segunda más común entre las primarias, con un 15%.
Causa secundaria más común: nefrite lúpica fue la más común, con aproximadamente 20% del total de casos.
Diabetes, con cerca del 9%, y gamopatías monoclonales, con el 5%, vinieron a continuación.

En la práctica, la enfermedad renal asociada a la diabetes es una causa frecuente de síndrome nefrótica. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497417/). Esta condición está subrepresentada en los registros porque, cuando el cuadro es típico, el diagnóstico suele ser clínico y la biopsia no se realiza. Esto genera un sesgo de selección que sobre-representa glomerulopatías primarias y otras glomerulopatías secundarias.

Investigación de causas secundarias

Las causas secundarias deben ser investigadas activamente, ya que modifican el tratamiento. Sinais clínicos de enfermedades sistémicas, como lupus eritematoso sistémico, neoplasias y amiloidosis, deben ser valorados. Exposición a fármacos o drogas ilícitas debe ser siempre cuestionada y documentada.

La investigación de diabetes mellitus (DM) está indicada para todos los pacientes con síndrome nefrótico.. La albuminuria es una manifestación clásica de la nefropatía diabética, especialmente en pacientes con DM de larga data, asociada a la retinopatía diabética. Algunos pacientes con DM pueden desarrollar proteinuria en rango nefrótico o incluso síndrome nefrótica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885376/).

Además de investigar la presencia de DM, la evaluación inicial incluye la búsqueda de enfermedades infecciosas, como hepatitis B, hepatitis C, VIH y sífilis. La dosificación de los niveles de complemento sérico y factor antinuclear (FAN) también puede realizarse. En pacientes con sospecha de gamopatía monoclonal, como en aquellos mayores de 50 años, la dosificación de cadenas ligeras libres séricas y la inmunoelectroforesis de proteínas séricas y urinarias pueden ser indicadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26977832/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

Durante la investigación inicial, se recomienda la evaluación de la función renal con estimación de la tasa de filtración glomerular y búsqueda de complicaciones, como dislipidemia y alteraciones trombóticas.

O diagrama de flujo 1 resume las etapas de la evaluación inicial y los exámenes de laboratorio básicos indicados en la investigación del síndrome nefrótico.

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Biópsia renal

La biopsia renal es el estándar de oro para el diagnóstico histológico de la glomerulopatía que está causando el síndrome nefrótico. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40568338/). Esta información orienta el tratamiento y el pronóstico. En muchos casos, la definición del diagnóstico etiológico final pasa por la integración del cuadro clínico-epidemiológico, hallazgos de la biopsia e información de exámenes complementarios (como pruebas serológicas y búsqueda de neoplasias). La biopsia siempre debe ser considerada, pero puede ser dispensada en algunas situaciones, especialmente cuando causas secundarias son evidentes.

Cuando se realice, la biopsia debe incluir microscopía óptica, inmunofluorescencia e, siempre que esté disponible, microscopía electrónica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). Clásicamente, las glomerulopatías se clasifican según las alteraciones observadas en la microscopía óptica. El análisis por inmunofluorescencia proporciona información en relación con el proceso fisiopatológico, como el patrón de deposición de inmunocomplejos en la región subepitelial observado en la nefropatía membranosa. La microscopía electrónica puede proporcionar más información en relación con el patrón de deposición de inmunocomplejos, siendo necesaria para la confirmación diagnóstica de podocitopatías por ser el método capaz de confirmar la retracción de los pedículos de los podocitos. El patrón histopatológico define la etiología (podocitopatía, nefropatía membranosa, amiloidosis, entre otras) y dirige el tratamiento específico. A figura 1 ilustra ejemplos de hallazgos histológicos de las glomerulopatías primarias.

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Diabetes mellitus

La excepción más común es en presencia de DM. En pacientes con DM de larga duración (más de cinco a diez años), retinopatía diabética y albuminuria/proteinuria de progresión gradual, la probabilidad de enfermedad renal asociada al DM causando síndrome nefrótica es elevada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27190327/). En este escenario, la posibilidad de que la información de la biopsia cambie la conducta es relativamente baja y el examen puede ser evitado, ponderando también el riesgo de eventos adversos del procedimiento.

No obstante, la biopsia renal se recomienda para pacientes con DM y factores que apuntan a otras etiologías de lesión renal, incluyendo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29265044/):

Hematúria dismórfica/cilindros hemáticos.
Aumento acelerado de la albuminuria, particularmente ante un buen control glicémico.
Surgimiento de proteinuria que no sea por albúmina. La sospecha surge con frecuencia cuando la tira reactiva para proteínas del examen de orina está normal (detecta solamente albúmina) y la proteinuria/creatinuria está alterada. La proteinuria de 24 horas y la inmunoelectroforesis de proteínas urinarias también detectan este hallazgo.
Declive de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 5-10 mL/min/año.
Hallazgos clínicos que sugieran otras condiciones, como lupus eritematoso sistémico o gamopatías monoclonales.

Amiloidosis y glomerulopatía membranosa

La presencia de anticuerpos anti-receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) puede permitir el diagnóstico de glomerulopatía membranosa sin confirmación histológica. El anti-PLA2R es un biomarcador sérico con alta precisión. La biopsia renal aún puede ser indicada en algunos casos, como en los pacientes con pérdida de función renal o en aquellos con sospecha de causa secundaria.

Hasta el 30% de los casos de nefropatía membranosa están asociados a una causa secundaria, como neoplasias o infecciones virales crónicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37795587/). Estas condiciones deben ser investigadas independientemente de la positividad del anti-PLA2R ou otros marcadores, como el THSD7A. En relación con el rastreo neoplásico, el KDIGO sugiere el rastreo guiado por síntomas y factores clínicos de riesgo, sin necesidad de una investigación extensa inicial.

La biopsia renal también puede ser dispensada en la sospecha de amiloidosis, caso la confirmación diagnóstica ocurra después del análisis histológico menos invasivo, como en la biopsia de grasa abdominal. Si el resultado es negativo y la sospecha clínica permanece elevada, se debe realizar la biopsia renal. Vea más en el tema "Amiloidosis: Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico ".