Caso Clínico #1

El caso clínico a continuación se presenta por partes. En negrita va la descripción del caso; las partes que no están en negrita son los comentarios. Al final encontrarás la resolución y los puntos de aprendizaje resumidos.

Mujer de 60 años acude a la sala de urgencias por adinamia y debilidad desde hace 2 meses. Los antecedentes clínicos son diabetes, dislipidemia y tabaquismo de 15 paquetes al año. Actualmente en uso de insulina, metformina y sinvastatina. Trabaja en la lavandería de una institución de larga permanencia.

El hemograma de la admisión revela hemoglobina de 9,6 g/dL, leucocitos de 16.000/mm³, con 39% de blastos, y plaquetas de 132.000/mm³. Demás exámenes sin alteraciones.

La paciente es diagnosticada con leucemia mieloide aguda y admitida para el inicio de la terapia con citarabina y daunorrubicina. Se inserta un catéter central de inserción periférica (PICC).

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un grupo de neoplasias hematológicas agresivas que involucran la proliferación de blastos de la línea granulocítica, monocítica, eritroide o megacariocítica. En la LMA, una célula precursora mieloide comienza a reproducirse en clones de manera descontrolada. Estos clones malignos tienen baja capacidad de diferenciarse en formas maduras, permaneciendo en forma de blastos.

La LMA es la leucemia aguda más común en adultos, afectando a personas con una edad media de 65 años. Los síntomas más frecuentes son consecuencias de citopenias causadas por la enfermedad:

Anemia y signos y síntomas relacionados, por perjuicio de la serie eritroide
Infecciones, por neutropenia
Sangrados, por plaquetopenia

La paciente del caso tiene un cuadro clínico y laboratorial sugestivo de LMA. El diagnóstico puede ser presumido por la visualización de blastos en la circulación periférica, sin embargo, para la definición es necesario estudiar la médula ósea con aspirado (mielograma) y biopsia. Didácticamente, son necesarios los dos criterios abajo [1]:

Infiltración de la médula ósea: al menos 20% de blastos en la médula. La presencia de más del 20% de blastos en la sangre periférica también configura LMA. Existen excepciones, por ejemplo, cuando hay anomalías genéticas específicas, como t(15;17), t(8;21), inv(16), en las que se puede caracterizar LMA incluso con menos del 20% de blastos.
Origem mieloide: las células leucémicas deben tener esta línea, pudiendo ser demostrada a través de la visualización de bastón de Auer , positividad para mieloperoxidasa o marcadores específicos en la inmunofenotipificación.

La terapia depende del estado de rendimiento y de la edad del paciente. Inicialmente se realiza una terapia de inducción de remisión y luego de consolidación. Pacientes que tienen un buen estado son candidatos a terapia más agresiva. La inducción habitual para estos pacientes es el esquema conocido como 7+3: siete días de citarabina y 3 días de un antraciclínico (como daunorrubicina). Esta terapia ocasiona citopenias significativas y prolongadas.

No décimo día de internación, presenta fiebre de 38,5 ºC. Los demás signos vitales son estables y no hay alteraciones en el examen físico. Sitio de PICC sin alteraciones. En ese día, los leucocitos totales eran de 300/mm³ con 50% de neutrófilos. La paciente estaba recibiendo alopurinol para profilaxis de síndrome de lisis tumoral y voriconazol y aciclovir para profilaxis de infecciones. Se inicia cefepime empíricamente. Radiografía y examen de orina sin alteraciones. Hemocultivo solicitado. PCR para Sars-CoV-2 negativo.

La fiebre en el contexto de quimioterapia reciente debe levantar la sospecha de neutropenia febril. En este escenario, se considera fiebre como una aferición de temperatura elevada o temperatura subfebril mantenida durante una hora. Neutropenia se define como neutrófilos menores que 1500 a 1000/mm³ dependiendo de la referencia utilizada. A pesar de esto, en la discusión de neutropenia febril, se considera neutropenia significativa como neutrófilos por debajo de 500/mm³ o con expectativa de caer por debajo de 500/mm³ en 48 horas [2].

La neutropenia febril es una emergencia médica y la terapia antimicrobiana debe ser administrada en un máximo de 60 minutos. Está indicado terapia antimicrobiana con un betalactámico con acción anti-pseudomonas. Algunas opciones son cefepima 2g cada 8 horas o piperacilina-tazobactam 4,5g cada 6 horas. Según la directriz de la Infectious Disease Society of America, se debe añadir cobertura para gram positivos con vancomicina en los siguientes escenarios [2]:

Instabilidad hemodinámica
Pneumonía
Infección de piel y partes blandas o sospecha de infección asociada a catéter
Resultado parcial de hemocultivo con grampositivo

Es necesario investigar activamente un foco infeccioso, ya que estos pacientes dan pocos signos localizatorios. Además de los hemocultivos periféricos, también es necesario recoger muestras de la PICC. Si no se encuentra ningún foco, el antibiótico debe mantenerse hasta que el recuento de neutrófilos suba por encima de 500/mm3 y la fiebre se resuelva.

No tercer día de fiebre consecutiva, el décimo tercero de la internación, la paciente presenta taquipnea y aparece un infiltrado pulmonar en el lóbulo superior izquierdo. Se realizó una tomografía de tórax que evidencia una lesión consolidativa de forma nodular con vidrio esmerilado alrededor y linfonodos hilares ipsilaterales.

Antígenos urinarios para legionella y neumococo son negativos. El paciente no producía esputo, por eso no se recolectó secreción respiratoria. Se recolectaron beta-D-glucana y galactomanano séricos, ambos negativos. Asociado vancomicina y amicacina.

Ahora el foco se anunció. Sindromicamente, el problema evolucionó de una "neutropenia febril" a una "neumonía en el paciente inmunosuprimido". Todo paciente con neumonía grave que se considera para ingreso en UCI debe haber recolectado hemocultivo, cultivo de secreción respiratoria y antígenos urinarios [3]. En caso de que el paciente esté intubado, se recoge la secreción respiratoria del tubo orotraqueal; si no está bajo ventilación invasiva, se debe recolectar la esputo del paciente. A diferencia de la infección urinaria, en la que comúnmente encontramos gérmenes en el cultivo, en la neumonía es común no encontrar agentes, aún más en una paciente que ya estaba en uso de antibióticos.

La imagen y la ausencia de mejoría con 3 días de cefepima sugieren una causa diferente de neumonía. Consolidaciones con la apariencia de nódulos o masas pueden ocurrir en varios escenarios. El área de vidrio esmerilado alrededor de la consolidación forma el llamado "signo del halo", sugiriendo etiología fúngica, en especial aspergilosis. El vidrio esmerilado refleja un área de hemorragia alrededor del hongo. Otras causas de neumonía como Nocardia, Actinomyces y la tuberculosis también pueden causar estos hallazgos radiográficos.

Beta-D-glucana y galactomanana son biomarcadores de hongos. Beta-D-glucana puede ser utilizada en la sospecha de pneumocistosis y cándida y galactomanana puede ayudar en el diagnóstico de aspergilosis. La profilaxis con voriconazol y estos biomarcadores negativos forman un argumento en contra de la infección fúngica, pero esta hipótesis aún no puede ser descartada. Mucormicosis (infección por hongos del orden Mucorales) es una posibilidad, ya que el voriconazol no confiere cobertura para esos agentes. Para más información sobre los biomarcadores fúngicos, vea el tema "Biomarcadores de infecciones fúngicas ".

Exámenes microbiológicos que pueden realizarse en pacientes inmunosuprimidos hospitalizados con neumonía

A associação de vancomicina é razoável nesse momento de ausência de melhora com definição de um foco pulmonar. Doblar a cobertura para gram-negativos com amicacina é discutível, mas pode fazer sentido a depender da incidência de germes gram negativos multidroga resistentes no serviço. Dada a incerteza diagnóstica e os fatores de risco para agentes diversos, a realização de broncoscopia com análise do lavado broncoalveolar seria bastante útil. Testes que poderiam ser solicitados estão na tabla 1 e tabla 2 , adaptada del consenso de neumonía en pacientes inmunosuprimidos [4].

Exámenes microbiológicos que pueden realizarse en el lavado broncoalveolar o biopsia pulmonar transbronquial

No 16º día de internación, la paciente comienza a estar hipoxémica y es transferida a UCI. La hipoxemia se agrava, siendo necesaria la intubación orotraqueal. Se realizó broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) con la siguiente celularidad: 160 células, 68% histiocitos, 22% linfocitos, 10% neutrófilos. Coloración de Gram, coloración para hongos y búsqueda de bacilo ácido-alcohol resistentes negativos. Galactomanano y búsqueda de células neoplásicas en el LBA también son negativos.

La radiografía muestra progresión de las opacidades, ahora con involucramiento bilateral, y empeoramiento de la hipoxemia, con necesidad de fracción inspirada de oxígeno (FiO2) cada vez mayor. En este momento, la relación paO2/FiO2 es de 170. Suspendido voriconazol e iniciada anfotericina B.

La paciente evolucionó con síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). Los criterios de Berlín de 2012 para SDRA son [5]:

Inicio de los síntomas en una semana de un insulto clínico.
Opacidades bilaterales en la imagen, no totalmente explicadas por derrame pleural, atelectasia o nódulos.
La insuficiencia cardíaca o la sobrecarga volumétrica no explican completamente el cuadro.
Comprometimiento de la oxigenación, evaluada a través de la relación pO2/FiO2, que debe ser menor que 300.

Las principales medidas son ventilación mecánica protectora y tratamiento de la causa base, que en este caso es la probable infección pulmonar de la paciente.

La sustitución de voriconazol por anfotericina es apropiada en el contexto de empeoramiento y alto riesgo de infección fúngica, a pesar de investigaciones negativas.

A pesar de que se realizó la broncoscopia, no hay informe de análisis moleculares en la muestra. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede ayudar en la búsqueda de pneumocistosis, neumonía atípica (por Legionella, Chlamydophila ou Mycoplasma), aspergilosis, tuberculosis, virus respiratorios y citomegalovirus. En caso de que aún haya material del LBA, estas pruebas deben ser solicitadas en la muestra.

Ver el desenlace del caso

No 17o día, se realizó prueba con PCR en el LBA, revelando legionella. Se inició levofloxacina y la paciente presentó mejoría progresiva a lo largo de 2 semanas, siendo destetada de la ventilación mecánica.

El resultado no es una sorpresa completa. Legionella es un agente asociado a neumonía en inmunosuprimidos. El antígeno urinario negativo puede ocurrir, ya que este examen solo detecta el serotipo 1 de esta bacteria. A pesar de toda la cobertura antimicrobiana hasta el momento, los medicamentos activos contra Legionella son macrólidos y quinolonas, que no han sido utilizados por la paciente. Una posible fuente de exposición es el trabajo con lavandería, que puede haber llevado al contacto con alguna fuente de agua contaminada.

Antibióticos de elección son levofloxacino y azitromicina. En pacientes inmunosuprimidos, el tratamiento de legionella puede ser extendido por 14 días, ajustando para respuesta clínica. Incluso un caso aislado de infección por Legionella debe levantar la sospecha de brote, siendo necesaria una investigación de la posible fuente contaminada.

Este caso fue adaptado de New England Journal of Medicine. Veja el caso completo no sitio del NEJM .

¡No te vayas sin saber!

Algunos puntos de aprendizaje sobre el caso que no puedes olvidar:

Leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más común en adultos. Las manifestaciones más comunes son consecuencias de citopenias. El diagnóstico se realiza con > 20% de blastos en la médula o sangre periférica y confirmación de que los blastos tienen origen mieloide.
En el contexto de quimioterapia, fiebre y recuento de neutrófilos < 500/mm³ se llama neutropenia febril. Esta situación es una emergencia médica, con indicación de betalactámico con acción anti-pseudomonas en hasta 60 minutos.
En un paciente con neutropenia febril, la IDSA recomienda cobertura para gram positivos (p. ej.: vancomicina) en las siguientes situaciones: inestabilidad hemodinámica, neumonía, infección de piel/partes blandas, sospecha de infección de catéter o resultado parcial de cultivo con gram positivo.
Broncoscopia con lavado broncoalveolar es una herramienta diagnóstica útil en pacientes inmunosuprimidos con neumonía. Cuanto más precoz durante la evolución y más inmunosuprimido sea el paciente, mayor tiende a ser la ganancia. Si la causa puede inferirse de manera no invasiva, el riesgo de deterioro respiratorio con la broncoscopia puede ser evitado.
Legionella es una causa de neumonía en inmunosuprimidos. Resultado negativo de antígeno urinario no excluye el diagnóstico, ya que el examen solo detecta el serotipo 1. El tratamiento se realiza con quinolonas o macrólidos.