Tratamiento Farmacológico de Alzheimer

Existen dos principales medicamentos que actúan como sintomáticos, sin alterar el curso de la enfermedad: los anticolinesterásicos centrales y la memantina.

Pacientes con DA tienen reducción de la acción colinérgica central llevando a los síntomas de la demencia. Donepezilo, galantamina y rivastigmina son los representantes anticolinesterásicos (tabla 1 ), que actúan aumentando la acetilcolina y llevan a una mejora sintomática discreta. En la demencia leve a moderada, hay una pequeña mejora de la cognición, síntomas neuropsiquiátricos y funcionalidad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16437532/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25858345/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16437430/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12517232/). A pesar de la discreta mejora, el número necesario para tratar (NNT) para la respuesta cognitiva fue de 10, mientras que el número necesario para causar daño (NNH) fue de 12 de acuerdo con esta metanálisis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12975222/). En la demencia avanzada, parece haber también una mejora similar, pero clínicamente menos significativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19042161/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17664405/).

La memantina es un antagonista del receptor de N-metil D-aspartato (NMDA). Su propósito es la neuroprotección, impidiendo la estimulación en exceso del glutamato en ese receptor, lo que está relacionado con la isquemia y toxicidad. Las mejores evidencias de beneficio son en la demencia moderada a grave, pero con pequeña mejora cognitiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30891742/).

La escala Clinical Dementia Rating (CDR) es la más utilizada para graduar el estadio de la demencia y puede ser puntuado por algoritmo con pesos diferentes entre los criterios o por la suma de los criterios (CDR-SB) (vea en tabla 2 ).

Las nuevas drogas actúan contra las placas neuríticas.

El aducanumabe, anticuerpo monoclonal recombinante contra la proteína amiloide, fue aprobado por el Administración Federal de Medicamentos (FDA) en junio de 2021 en medio de controversias. El fármaco - que cuesta 56 mil dólares al año - tuvo aprobación basada en la capacidad de reducir la carga de amiloide evaluada por exámenes de PET-scan, sin haber demostración de beneficio clínico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34405228/). El aumento en los gastos de Medicare llevó a la restricción del uso en el programa de los Estados Unidos, el alejamiento del CEO de Biogen - empresa que desarrolla el medicamento - y el mantenimiento del fármaco en ensayos clínicos.

Otras drogas anti-beta amiloide, como el solanezumabe, gantenerumabe y bapineuzumabe, ya han sido probadas sin llevar a diferencias clínicamente significativas. Esto pone en duda la teoría de que la eliminación de la beta-amiloide pudiera reducir la progresión de la enfermedad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34057297/).

Por otro lado, el donanemabe, fármaco en fase II, mejoró el desenlace compuesto de cognición y funcionalidad (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33720637/).

El lecanemabe es otro anticuerpo monoclonal que se une a la proteína beta amiloide soluble. El Clarity AD fue un estudio de fase III, multicéntrico y doble ciego que probó el fármaco. Pacientes de 50 a 90 años con trastorno neurocognitivo leve (TNL) o DA leve fueron randomizados para recibir placebo o lecanemabe 10 mg/kg endovenoso cada 2 semanas.

Más de 1700 pacientes fueron randomizados en más de 200 centros, con una media de 70 años de edad, siendo el 60% con TNL y el 40% con DA. El puntaje en el MiniMental médio de los pacientes fue de 25.

El desenlace primario fue la puntuación CDR-SB, una escala de cognición y funcionalidad en la DA. El grupo lecanemabe alcanzó mejor CDR-SB en comparación con placebo, 1.21 frente a 1.66. (diferencia -0.45; 95% IC -0.67 a -0.23; p < 0.001), representando una reducción del declive cognitivo del 27% en 18 meses . También hubo mejora de desenlaces secundarios relacionados con la carga de beta amiloide, biomarcadores en el líquido y otros puntajes de evaluación cognitiva y funcionalidad.

A pesar del beneficio, casi un tercio de los pacientes tuvo anormalidades relacionadas con el amiloide (ARIA), que pueden ser edema o microhemorragias, pero solo el 3% tuvo síntomas relacionados. Ocurrieron dos muertes y no fueron atribuidas al uso del fármaco por los investigadores. Aun así, hay dudas en la comunidad científica sobre la seguridad del medicamento, principalmente para pacientes en uso de anticoagulantes.

En enero de 2023, debe salir la decisión de la FDA sobre la aprobación del medicamento. Probablemente la medicación será cara y requerirá un gran esfuerzo para su administración, que debe realizarse en centros de infusión cada 2 semanas, y el monitoreo de las complicaciones, que debe llevarse a cabo con resonancia magnética.