Hipercolesterolemia Familiar

A hipercolesterolemia familiar é uma condição genética que causa elevação dos níveis de LDL e aumento importante do risco cardiovascular. Neste tópico do Guia, revisamos o diagnóstico e manejo da doença.

O que é a hipercolesterolemia familiar e quais as consequências da doença?

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica dominante, causada por mutações em genes envolvidos no metabolismo do colesterol. Uma revisão sistemática estimou que a ocorrência de HF é de um caso em cada 311 pessoas no mundo [1]. Um estudo nacional estima que um em cada 263 brasileiros possui HF [2].

Em mais de 90% dos casos, a mutação afeta um de três genes: gene do receptor de LDL, gene da PCSK9 e gene da APOB [3]. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de LDL e doença cardiovascular precoce. Quando ocorrem em homozigose, as mutações determinam níveis muito elevados de LDL e ocorrência de eventos cardiovasculares nas primeiras três décadas de vida [4]. As mutações em heterozigose são mais comuns e também aumentam o risco cardiovascular.

Além da doença cardiovascular, a deposição de colesterol em tecidos pode ser observada em pacientes com HF. São típicos os achados de xantomas tendíneos, xantelasmas periorbitários e arco corneano.

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Quando suspeitar e como investigar?

A suspeita de HF deve ser feita em 3 situações principais:

Doença cardiovascular precoce (paciente ou familiares - homens com menos de 55 anos e mulheres com menos de 65 anos), incluindo morte súbita.
Presença de xantomas e xantelasmas (em qualquer idade) ou arco corneano (em idade inferior a 45 anos)
Níveis elevados de LDL (acima de 190 mg/dl).

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Devem ser investigadas causas secundárias de aumento do LDL em todos os casos de suspeita de HF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/). As principais estão listadas na tabela 1. Excluídas causas secundárias de elevação de LDL, o diagnóstico de HF é feito de duas maneiras:

Confirmação de alteração genética patológica OU
Associação de manifestações clínicas e laboratoriais. Um escore recomendado para o diagnóstico é o da Dutch Lipid Clinic Network (tabela 2).

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A presença de uma mutação patológica confirma a HF, mas a ausência não exclui a doença. Isso acontece pelo elevado número de possibilidades de mutações que podem gerar a HF, não necessariamente incluídas nas testagens genéticas. A Hipercol Brasil é uma iniciativa brasileira de estudo dos casos de hipercolesterolemia familiar que acompanha pacientes com a doença e fornece testagem genética em casos de alta suspeição.

Após o diagnóstico de HF em um paciente, o processo de rastreamento em cascata deve ser realizado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29219151/). Isso significa pesquisar HF em todos os parentes de primeiro grau (pais, irmãos, filhos). O rastreamento em cascata pode ser feito com a dosagem de LDL ou com a pesquisa genética, caso essa tenha sido realizada no paciente índice (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34709306/).

Quais são as opções terapêuticas para hipercolesterolemia familiar?

O principal objetivo do tratamento da HF é a redução dos níveis de LDL. No entanto, o alvo de LDL é um ponto de debate entre as diretrizes. A diretriz europeia recomenda alcançar níveis de LDL inferiores a 55 mg/dl em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou outros fatores de risco maiores, como diabetes ou aumento da Lp(a). Um alvo menor que 70 mg/dl é recomendado nas demais situações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37130090/). Já outras sociedades como a Sociedade Brasileira de Cardiologia e a Endocrine Society recomendam uma estratégia de redução de LDL em pelo menos 50% do valor inicial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34709306/).

Calculadoras que estimam o risco cardiovascular em pacientes com HF foram estudadas. A equação da Safeheart pode auxiliar na decisão de intensificar a terapia medicamentosa e está disponível para acesso aqui (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29219151/).

Independentemente do alvo, o tratamento de primeira escolha é com as estatinas de alta potência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29219151/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34709306/). A tabela 3 lista as opções e doses das estatinas. Muitos pacientes não atingem o objetivo de LDL com estatinas isoladamente, especialmente aqueles com HF homozigótica. Nesses casos, a associação a ezetimiba está indicada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/). Leia mais sobre ezetimiba e dislipidemia no tópico Ezetimibe e Dislipidemia.

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Os inibidores de PCSK9 (iPCSK9) também podem ser associados à terapia com estatina, caso necessário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/). Seu uso pode ser limitado pelo custo. Um estudo italiano com pacientes com HF demonstrou que a adição de um iPCSK9 reduziu os níveis de LDL em mais de 50%. No entanto, apenas 43% dos pacientes com HF heterozigótica e 37% dos pacientes com HF homozigótica atingiram o objetivo de tratamento segundo as diretrizes europeias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37850449/).

Especialmente em casos de HF homozigótica, podem ser necessárias terapias adicionais. O uso de sequestrantes de ácidos biliares (como a colestiramina) e aférese de lipoproteínas pode ser considerado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34709306/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37850449/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591002/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838973/).

Para além do controle dos níveis de LDL, deve haver atenção aos outros fatores de risco cardiovasculares, como cessação do tabagismo, controle pressórico e glicêmico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928199/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838973/).