Síndromes e Cenários

Leucemia Linfocítica Crônica

Criado em: 31 de Março de 2024 Autor: Pedro Rafael Del Santo Magno

A leucemia linfocítica crônica é a leucemia mais comum do mundo. O Journal of the American Medical Association (JAMA) realizou uma revisão em 2023 sobre o diagnóstico e tratamento dessa condição [1]. Esse tópico traz as principais informações sobre manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento dessa condição.

O que é leucemia linfocítica crônica e quais as principais manifestações clínicas?

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais comum, acometendo pessoas mais idosas, com idade média ao diagnóstico de 70 anos. É uma doença de avanço lento, com uma sobrevida de aproximadamente 90% em 5 anos e 82% em 10 anos [1].

A doença é caracterizada por um acúmulo de linfócitos B maduros, porém imunologicamente disfuncionais. Os pacientes com LLC têm resposta imune celular e humoral anormais às infecções e vacinas.

Aproximadamente 70% dos pacientes recebem o diagnóstico de LLC no contexto de uma linfocitose no hemograma, sem apresentar sintomas. Entre os sintomáticos, a queixa mais comum é linfadenopatia, seguida de hepatoesplenomegalia e de sintomas B (perda de peso, febre, sudorese, fadiga - veja tabela 1).

{Tabela1}

Nos pacientes sintomáticos, a presença de citopenias é comum. A redução de linhagens celulares pode ocorrer por acometimento medular da doença ou por destruição periférica, através de anemia hemolítica e plaquetopenia autoimunes, ambas secundárias a LLC.

Uma complicação que ocorre em 10% dos pacientes é a transformação para um linfoma agressivo, conhecida como transformação de Richter. O linfoma difuso de grande células B (LDGCB) corresponde a 90% desses linfomas, enquanto que o linfoma de hodgkin aos 10% restantes.

Como é feito o diagnóstico de leucemia linfocítica crônica?

O diagnóstico é feito quando o paciente apresenta linfócitos monoclonais acima de 5000/uL de maneira persistente por três meses [2]. A confirmação que os linfócitos são monoclonais e compatíveis com LLC é feita pela imunofenotipagem, geralmente através da citometria de fluxo do sangue periférico. Na citometria de fluxo, um painel de anticorpos é utilizado e as células de LLC mostram marcadores típicos de linfócitos B, além de outros que caracterizam essa condição. O diagnóstico também pode ser considerado na ocorrência de alguma citopenia que a análise da medula indica infiltração de linfócitos típicos da doença.

Alguns pacientes têm linfocitose em valores menores que 5000/uL e sem citopenia, porém com linfócitos com o mesmo imunofenótipo de LLC. Nessa situação, existem dois diagnósticos possíveis:

  • Se o paciente for assintomático, considera-se uma linfocitose B monoclonal. Esses pacientes têm taxa de transformação para LLC de 1% a 2% ao ano.
  • Quando ocorre linfadenopatia ou acometimento extra-nodal, o diagnóstico é de linfoma linfocítico de pequenas células.

Caso a citometria de fluxo esteja indisponível, é necessário descartar explicações alternativas de linfocitose. As principais condições que devem pesquisadas são infecções virais (citomegalovírus, HIV, vírus de Epstein-Barr, sarampo, influenza), infecções não virais (toxoplasmose, coqueluche, doença da arranhadura do gato), drogas (fenitoína) e doenças autoimunes (artrite reumatoide). Na imunofenotipagem, essas condições apresentam linfocitose policlonal.

Outras doenças podem manifestar linfocitose monoclonal e precisam ser afastadas, como leucemia de células pilosas, manifestações leucêmicas de linfoma de células de manto, linfoma de zona marginal e linfoma folicular. Essa diferenciação pode ser realizada através da análise morfológica de sangue periférico (esfregaço), imunofenotipagem e, em casos mais duvidosos, por diferenças genéticas entre as células linfóides circulantes.

Como é o tratamento de leucemia linfocítica crônica?

O tratamento de pessoas assintomáticas não é indicado. Dessa maneira, 70% a 80% dos pacientes não precisam de tratamento no momento do diagnóstico. Considerando a idade avançada e o comportamento insidioso da doença, 30% dos pacientes nunca precisarão de tratamento.

Mesmo sem terapia imunossupressora, todo paciente com LLC é considerado imunossuprimido. Todos devem ser orientados sobre risco de infecções e evitar vacinas de vírus atenuados. Pacientes com infecções de repetição devem ter o IgG dosado e, se estiver abaixo de 500 mg/dl, há recomendação de reposição de imunoglobulina.

O tratamento é indicado quando o paciente apresenta complicações da LLC:

  • Citopenias - principalmente hemoglobina < 10 g/dL ou plaquetas < 100.000/μL
  • Linfadenopatia sintomática - especialmente se maior que 10 cm
  • Hepatoesplenomegalia sintomática - baço palpável a mais que 6 cm do rebordo costal
  • Infecções de repetição
  • Anemia ou plaquetopenia autoimune relacionadas à LLC

Não há um tratamento padrão e consensual para todos os pacientes com LLC sintomática. As principais opções terapêuticas envolvem:

  • Inibidores da tirosina quinase de bruton - uso contínuo
  • Venetoclax com obinutuzumabe - por tempo limitado
  • Venetoclax com ibrutinibe - por tempo limitado

Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) são um dos alicerces do tratamento, sendo utilizados de maneira contínua. Os principais medicamentos dessa classe são ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe. Os eventos adversos mais preocupantes são fibrilação atrial e taquicardia ventricular. Esses medicamentos também aumentam o risco de sangramentos e devem ser interrompidos de 3 a 7 dias antes de procedimentos cirúrgicos. Esses efeitos adversos são mais frequentes com o ibrutinibe.

O venetoclax é o único representante dos inibidores de BCL2. Esse medicamento está associado a um alto risco de síndrome de lise tumoral e a dose precisa ser aumentada progressivamente no início do tratamento. Caso a dose seja interrompida por mais de uma semana, a avaliação de um hematologista é necessária para discutir a reintrodução. A terapia com venetoclax é realizada por um ano e pode ser feita em conjunto com o anticorpo monoclonal anti-CD20, como o obinutuzumabe.

As opções de medicação anti-CD20 incluem o rituximabe, o obinutuzumabe e o ofatumumabe. Os pacientes podem apresentar reações infusionais como febre, flushing, mudanças na pressão arterial ou frequência cardíaca. Antes de receberem esses medicamentos, os pacientes devem ser rastreados para infecção por hepatite B, e se confirmada, deve ser tratada.

No passado, já foram primeira linha de tratamento agentes quimioterápicos como ciclofosfamida, fludarabina e outros. Essas opções se mostraram inferiores à terapia com venetoclax e inibidores de BTK, e são utilizadas se não houver disponibilidade das drogas mais novas ou em casos refratários.

Todas essas opções terapêuticas têm como objetivo a remissão da doença. A cura pode ser atingida apenas em alguns pacientes que são submetidos ao transplante alogênico de medula óssea. Esta é uma opção em pacientes refratários ou com doença de alto risco considerados elegíveis para o transplante [3, 4]. Apesar do potencial de cura, a alta mortalidade e morbidade relacionada ao transplante é uma barreira. Isto é relevante para pacientes idosos ou com múltiplas comorbidades, o que é comum na população com LLC.

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