Leucemia Linfocítica Crônica

O diagnóstico é feito quando o paciente apresenta linfócitos monoclonais acima de 5000/uL de maneira persistente por três meses [2]. A confirmação que os linfócitos são monoclonais e compatíveis com LLC é feita pela imunofenotipagem, geralmente através da citometria de fluxo do sangue periférico. Na citometria de fluxo, um painel de anticorpos é utilizado e as células de LLC mostram marcadores típicos de linfócitos B, além de outros que caracterizam essa condição. O diagnóstico também pode ser considerado na ocorrência de alguma citopenia que a análise da medula indica infiltração de linfócitos típicos da doença.

Alguns pacientes têm linfocitose em valores menores que 5000/uL e sem citopenia, porém com linfócitos com o mesmo imunofenótipo de LLC. Nessa situação, existem dois diagnósticos possíveis:

• Se o paciente for assintomático, considera-se uma linfocitose B monoclonal. Esses pacientes têm taxa de transformação para LLC de 1% a 2% ao ano.
• Quando ocorre linfadenopatia ou acometimento extra-nodal, o diagnóstico é de linfoma linfocítico de pequenas células.

Caso a citometria de fluxo esteja indisponível, é necessário descartar explicações alternativas de linfocitose. As principais condições que devem pesquisadas são infecções virais (citomegalovírus, HIV, vírus de Epstein-Barr, sarampo, influenza), infecções não virais (toxoplasmose, coqueluche, doença da arranhadura do gato), drogas (fenitoína) e doenças autoimunes (artrite reumatoide). Na imunofenotipagem, essas condições apresentam linfocitose policlonal.

Outras doenças podem manifestar linfocitose monoclonal e precisam ser afastadas, como leucemia de células pilosas, manifestações leucêmicas de linfoma de células de manto, linfoma de zona marginal e linfoma folicular. Essa diferenciação pode ser realizada através da análise morfológica de sangue periférico (esfregaço), imunofenotipagem e, em casos mais duvidosos, por diferenças genéticas entre as células linfóides circulantes.

O tratamento de pessoas assintomáticas não é indicado. Dessa maneira, 70% a 80% dos pacientes não precisam de tratamento no momento do diagnóstico. Considerando a idade avançada e o comportamento insidioso da doença, 30% dos pacientes nunca precisarão de tratamento.

Mesmo sem terapia imunossupressora, todo paciente com LLC é considerado imunossuprimido. Todos devem ser orientados sobre risco de infecções e evitar vacinas de vírus atenuados. Pacientes com infecções de repetição devem ter o IgG dosado e, se estiver abaixo de 500 mg/dl, há recomendação de reposição de imunoglobulina.

A International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia recomenda como indicações de tratamento [2]:

• Evidência de falência medular progressiva, manifestada pelo desenvolvimento ou piora de anemia e/ou trombocitopenia. Valores de corte de Hb < 10 g/dL ou contagem de plaquetas < 100 × 10⁹/L são geralmente considerados indicação de tratamento. Alguns pacientes podem permanecer estáveis com contagens de plaquetas < 100 × 10⁹/L por um longo período e não ser necessitar de tratamento imediato
• Esplenomegalia maciça (isto é, ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática.
• Linfonodos ≥ 10 cm no maior diâmetro ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.
• Linfocitose progressiva, com aumento de ≥ 50% em um período de 2 meses, ou tempo de duplicação dos linfócitos < 6 meses. Fatores que contribuam para a linfocitose além da LLC (por exemplo, infecções e administração de corticosteroides) devem ser excluídos.
• Complicações autoimunes, incluindo anemia ou trombocitopenia sem resposta a corticosteroides.
• Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna vertebral).
• Sintomas constitucionais relacionados à LLC (“sintomas B”): Perda de peso não intencional > 10% nos últimos 6 meses, febre > 38 °C por mais de 2 semanas, sudorese noturna por mais de 1 mês e fadiga importante (ECOG ≥ 2), após exclusão de outras causas, principalmente infecções.

Não há um tratamento padrão e consensual para todos os pacientes com LLC sintomática. As principais opções terapêuticas envolvem:

• Inibidores da tirosina quinase de bruton - uso contínuo
• Venetoclax com obinutuzumabe - por tempo limitado
• Venetoclax com ibrutinibe - por tempo limitado

Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) são um dos alicerces do tratamento, sendo utilizados de maneira contínua. Os principais medicamentos dessa classe são ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe. Os eventos adversos mais preocupantes são fibrilação atrial e taquicardia ventricular. Esses medicamentos também aumentam o risco de sangramentos e devem ser interrompidos de 3 a 7 dias antes de procedimentos cirúrgicos. Esses efeitos adversos são mais frequentes com o ibrutinibe.

O venetoclax é o único representante dos inibidores de BCL2. Esse medicamento está associado a um alto risco de síndrome de lise tumoral e a dose precisa ser aumentada progressivamente no início do tratamento. Caso a dose seja interrompida por mais de uma semana, a avaliação de um hematologista é necessária para discutir a reintrodução. A terapia com venetoclax é realizada por um ano e pode ser feita em conjunto com o anticorpo monoclonal anti-CD20, como o obinutuzumabe.

As opções de medicação anti-CD20 incluem o rituximabe, o obinutuzumabe e o ofatumumabe. Os pacientes podem apresentar reações infusionais como febre, flushing, mudanças na pressão arterial ou frequência cardíaca. Antes de receberem esses medicamentos, os pacientes devem ser rastreados para infecção por hepatite B, e se confirmada, deve ser tratada.

No passado, já foram primeira linha de tratamento agentes quimioterápicos como ciclofosfamida, fludarabina e outros. Essas opções se mostraram inferiores à terapia com venetoclax e inibidores de BTK, e são utilizadas se não houver disponibilidade das drogas mais novas ou em casos refratários.

Todas essas opções terapêuticas têm como objetivo a remissão da doença. A cura pode ser atingida apenas em alguns pacientes que são submetidos ao transplante alogênico de medula óssea. Esta é uma opção em pacientes refratários ou com doença de alto risco considerados elegíveis para o transplante [3,4]. Apesar do potencial de cura, a alta mortalidade e morbidade relacionada ao transplante é uma barreira. Isto é relevante para pacientes idosos ou com múltiplas comorbidades, o que é comum na população com LLC.