Trombocitopenia Induzida por Heparina (HIT)

A trombocitopenia induzida por heparina é potencialmente fatal e envolve redução de plaquetas com eventos trombóticos. Em março de 2024, o JAMA Open publicou um artigo que avaliou a acurácia da abordagem diagnóstica dessa condição [1]. Este tópico revisa a definição, apresentação clínica e abordagem terapêutica da trombocitopenia induzida por heparina.

O que é trombocitopenia induzida por heparina?

Trombocitopenia induzida por heparina (TIH) tem duas apresentações: tipo I e tipo II.

TIH tipo I ou não imune é uma trombocitopenia assintomática leve e transitória (raramente inferior a 100.000/mm³) que ocorre nos primeiros dois dias de exposição à heparina. Desaparece rapidamente sem intervenção e tem menor importância clínica. Afeta até 10% dos pacientes em uso de heparina. Acredita-se que ocorre por efeito direto da heparina nas plaquetas, causando agregação plaquetária não imune [2,3].

A TIH tipo II é a mais relevante e será o foco do tópico, denominada aqui apenas de TIH. Esta é uma reação adversa imunomediada contra a heparina. Uma característica desse processo é o desenvolvimento de anticorpos contra complexos formados por fator 4 plaquetário (PF4) e heparina. Pode ocorrer tanto na exposição à heparina não fracionada (HNF) quanto à heparina de baixo peso molecular (HBPM), sendo mais comum com HNF [4,5].

Fatores de risco para trombocitopenia induzida por heparina (TIH)

A TIH autoimune é um terceiro tipo mais raro, caracterizado pela presença de anticorpos na ausência de exposição à heparina. Esse subtipo pode ter manifestações mais tardias, persistentes ou atípicas, com complicações em diversos órgãos e coagulação intravascular disseminada [6].

Os fatores de risco para a TIH incluem uso de HNF em dose terapêutica (via intravenosa) e exposição à droga por mais que cinco dias [7]. Outros fatores estão disponíveis na tabela 1.

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Apresentação clínica

A tríade de achados na TIH é trombocitopenia (plaquetas < 150.000 mm³), trombose venosa ou arterial e queda plaquetária ocorrendo após a administração de heparina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/).

A TIH geralmente surge entre cinco a dez dias após o início da heparina e sua principal característica é a trombocitopenia. Quando houve exposição à heparina nos últimos 100 dias, a TIH pode se manifestar no primeiro dia após reintrodução da heparina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16928996/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11320387/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12114336/). Se o paciente recebeu heparina por 10 a 14 dias e ainda não apresentou TIH, é pouco provável que desenvolva a doença com a exposição continuada à droga (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/).

Os eventos tromboembólicos ocorrem em aproximadamente 30 a 50% dos casos e podem se manifestar ao mesmo tempo ou antes da plaquetopenia. A trombose venosa é mais comum que a arterial, e o tromboembolismo pulmonar ocorre em até 25% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16113796/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8948273/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9298861/).

Outros cenários que devem levantar a hipótese de TIH são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/):

Necrose cutânea nos sítios de aplicação da heparina, isquemia de membros e órgãos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/507970/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603024/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15071388/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22688553/)
Reação sistêmica aguda (febre, calafrios, taquicardia, hipertensão, parada cardiorrespiratória) após administração de heparina endovenosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579400/)
Queda na contagem de plaquetas > 50%, mesmo se a contagem de plaquetas for superior a 150.000/mm³

Apesar da plaquetopenia, sangramento é uma manifestação incomum (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25588677/).

Diagnóstico

Na suspeita de TIH, é recomendado aplicar o escore 4T - um sistema de pontuação clínica para determinar a probabilidade pré-teste de TIH (veja aqui a calculadora). O escore classifica o caso em três possíveis categorias: baixa (0-3 pontos), intermediária (4-5 pontos) e alta probabilidade (6-8 pontos) para TIH (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634744/).

[tabela id=744 index=2]

Uma revisão sistemática e metanálise de 2012 avaliou o uso do escore 4T e demonstrou um alto valor preditivo negativo em pacientes com baixa probabilidade, indicando segurança para excluir TIH nesse cenário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990018/).

Nos pacientes com probabilidade intermediária ou alta, deve-se pesquisar o anticorpo anti heparina/fator 4 plaquetário (anticorpo anti-heparina/PF4). Imunoensaios (ELISA) para detectar este anticorpo são úteis na avaliação diagnóstica pela alta sensibilidade e alto valor preditivo negativo. Os anticorpos anti-heparina/PF4 podem estar presentes em pacientes sem TIH, devendo-se ter cautela na interpretação dos resultados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736552/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26518436/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31420903/).

[tabela id=745 index=3]

A American Society of Hematology (ASH) recomenda utilizar inicialmente o escore 4T. Em casos de probabilidade intermediária ou alta, pesquisar a presença de anticorpo anti-heparina/PF4 com o imunoensaio. Na presença do anticorpo, a ASH sugere realizar um teste funcional para TIH para confirmar o diagnóstico (veja fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

O estudo publicado no JAMA em março de 2024 avaliou a acurácia no diagnóstico de TIH com diferentes estratégias. Para a pesquisa do anticorpo anti-heparina/PF4, o estudo utilizou o teste HemosIL® AcuStar HIT-IgG (PF4-H). Este exame tem elevada especifidade, o que poderia não exigir um teste funcional para confirmar o diagnóstico de TIH. Foram comparados três métodos: escore 4T isolado, uso de PF4-H isolado e avaliação conjunta e sequencial dos métodos (escore 4T seguido de PF4-H se intermediário ou alto risco) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33386560/). O padrão ouro para comparação foi um teste de ativação plaquetária, realizado em todos os pacientes.

Para serem incluídos, os pacientes deviam ter a suspeita de TIH. Dos 1318 pacientes, o padrão ouro identificou a prevalência de 8,4% (111 pacientes) de TIH, a maioria na UTI e pós-cirurgia cardíaca. O algoritmo recomendado demonstrou especificidade de 86% e sensibilidade de 96%. A estratégia de usar o PF4-H isolado para todos mostrou maior especificidade (95%) como esperado, porém utilizar o algoritmo reduziria para aproximadamente a metade a necessidade de exames adicionais. O algoritmo ainda apresenta falhas que merecem atenção - 15 dos 111 pacientes com TIH seriam falsos negativos por essa estratégia.

Qual é a abordagem terapêutica?

Em pacientes com suspeita de TIH e probabilidade intermediária ou alta pelo escore 4T (≥ 4 pontos), deve-se interromper imediatamente todas as fontes de heparina. Apesar de contra intuitivo, mesmo diante da plaquetopenia, deve-se iniciar um anticoagulante não heparina antes mesmo do resultado do teste confirmatório (fluxograma 1).

A avaliação em conjunto com a hematologia é recomendada, já que decisões terapêuticas são comumente tomadas de maneira presuntiva devido à disponibilidade limitada dos testes adicionais e o algoritmo diagnóstico tem falhas.

A ASH recomenda a utilização de argatrobana, bivalirudina, danaparoide, fondaparinux ou anticoagulantes orais diretos (DOAC). Argatrobana, bivalirudina e danaparoide não estão disponíveis no Brasil. A escolha do anticoagulante é influenciada pela disponibilidade e via de administração do medicamento, bem como pelas condições do paciente - por exemplo, função renal, hepática e o estado clínico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

A intensidade da dose do anticoagulante não-heparina não é estabelecida em situações de incerteza diagnóstica (por exemplo, escore intermediário sem exames confirmatórios). A diretriz da ASH sugere a seguinte conduta:

4T intermediário, sem outra indicação de anticoagulação, com alto risco de sangramento: dose profilática
4T intermediário com outra indicação de anticoagulação OU sem alto risco de sangramento: dose terapêutica
4T elevado: dose terapêutica

Inicialmente, a varfarina pode acentuar o risco de trombose por redução de proteína C, logo, não deve ser iniciada até a recuperação da contagem de plaquetas (> 150.000/mm³) e deve estar associada a outro anticoagulante. Em pacientes que desenvolveram TIH em uso de varfarina, este medicamento deve ser descontinuado e revertido com vitamina K, e outro anticoagulante deve ser prescrito.

Recomenda-se não transfundir plaquetas, exceto em caso de sangramento ativo ou potencialmente fatal e não utilizar imunoglobulina como tratamento inicial, exceto em caso de TIH autoimune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482765/).

Na ausência de trombose, a anticoagulação deve ser mantida pelo menos até a resolução da trombocitopenia, que ocorre normalmente em sete dias.