Doença Mista do Tecido Conjuntivo

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) engloba um grupo heterogêneo de pacientes com apresentações e evoluções diferentes. Existe incerteza sobre o diagnóstico e prognóstico dessa condição e um estudo de coorte recente ajudou a caracterizar melhor essa entidade clínica [1]. Este tópico traz os principais aspectos clínicos da doença e os resultados do estudo.

Doença mista, doença do tecido conjuntivo indiferenciada e síndromes de sobreposição

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é caracterizada pela presença de anticorpo anti-RNP associado a um misto de sintomas clínicos também observados em outras doenças do tecido conjuntivo, como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose sistêmica. Os sintomas podem surgir em um período prolongado, dificultando o diagnóstico. Outras duas condições que podem ser confundidas com DMTC são a doença do tecido conjuntivo indiferenciada (DTCI) e as síndromes de sobreposição.

DTCI: sinais e sintomas de doenças inflamatórias do tecido conjuntivo (ou colagenoses), mas que ainda não preenche critérios diagnósticos de uma condição específica. Alguns pacientes com DTCI evoluem para uma doença específica com o tempo, enquanto outros permanecem de forma indiferenciada, e uma menor parte tem remissão [2,3].
Síndrome de sobreposição: sinais e sintomas que preenchem critérios para duas ou mais doenças do tecido conjuntivo ao mesmo tempo. Exemplos são o rhupus (artrite reumatoide e LES) e escleroderma-LES.

Síndromes do tecido conjuntivo diferenciada, síndrome de sobreposição e síndromes do tecido conjuntivo indiferenciado.

Existe controvérsia na literatura sobre a definição de DMTC. Primeiro, há dúvida se a doença pode ser considerada uma entidade separada ou uma manifestação inicial de outra doença reumatológica. Segundo, é difícil diferenciar DMTC das síndromes de sobreposição de duas ou mais doenças reumatológicas (como esclerose sistêmica e LES). Apesar do debate, a maioria dos autores considera DMTC uma doença do tecido conjuntivo específica, tendo associação com HLA específicos [4-6]. Esses termos compartilham características e a tabela 1 mostra a diferença entre eles.

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Sintomas e diagnóstico de doença mista do tecido conjuntivo

O estudo publicado no Journal of Internal Medicine sobre as características clínicas e epidemiológicas da DMTC foi uma coorte retrospectiva francesa multicêntrica, realizada entre 1980 e 2022. Foram incluídos 330 pacientes que preenchiam um dos quatro critérios diagnósticos de DMTC (Sharp, Kasukawa, Alarcon-Segovia e Kahn) e que inicialmente não preenchiam os critérios atuais para outras doenças do tecido conjuntivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38013625/).

A média de idade ao diagnóstico foi de 35 anos, com 88% dos pacientes sendo mulheres caucasianas. O tempo médio entre o primeiro sintoma e o diagnóstico de DMTC foi de 10 meses.

A apresentação clínica inicial da DMTC geralmente inclui sintomas inespecíficos como febre baixa, artralgia e fadiga (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37525698/). Com o tempo, desenvolvem-se sintomas mais específicos, que afetam diversos sistemas. Os sintomas mais prevalentes foram fenômeno de Raynaud (91%), artralgias (83%), dactilite (46%) e mialgias (31%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38013625/). O tópico "Fenômeno de Raynaud - Tratamento e Inibidores da Fosfodiesterase 5" explica mais detalhes sobre dessa condição. Características clínicas menos comuns foram hipertensão pulmonar (3,0%) e neuralgia do trigêmeo (3,3%). Porém, estes sintomas estão presentes em alguns critérios diagnósticos.

Critérios diagnósticos e curso clínico da doença mista do tecido conjuntivo

Existem cinco critérios diagnósticos e não há consenso sobre qual deles utilizar. Todos consideram a presença de anticorpos U1-RNP como critério obrigatório. O anticorpo também é encontrado em 13% dos pacientes com LES, 10% com esclerodermia e até em indivíduos saudáveis. A distinção entre U1-RNP e outros anticorpos, como os anti-Sm, é um desafio devido à reatividade cruzada e ausência de padronização da técnica dos exames (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36897998/). Aproximadamente 20% dos pacientes com DMTC apresentam anti-dsDNA e anti-Sm, dificultando a distinção entre DMTC e LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37525698/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35896805/). Os critérios diagnósticos estão descritos na tabela 2.

[tabela id=832 index=2]

O critério mais recente é baseado em uma coorte japonesa publicada em 2019. Esses critérios são divididos em manifestações comuns, manifestações imunológicas, envolvimento orgânico característico e manifestações de sobreposição (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903831/). Além de apresentarem maior sensibilidade diagnóstica (90,6%), trazem a consideração importante de cautela diagnóstica quando o paciente apresenta anticorpos anti-DNA, anti-scl70 ou anti-RNA, pois são específicos de outras doenças reumatológicas.

Outros dados da coorte francesa em relação ao curso clínico da doença mostram que parte dos pacientes inicialmente com o diagnóstico de DMTC evoluem com critérios de uma doença do tecido conjuntivo específica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38013625/). Em um acompanhamento médio de 8 anos, 26% dos pacientes evoluíram com critérios de uma doença do tecido conjuntivo específica nos primeiros 5 anos, principalmente LES ou esclerose sistêmica. Esses pacientes foram chamados de progressores. Sintomas mais associados à progressão incluíram aumento da parótida (para Sjogren) e alterações na capilaroscopia e doença intersticial (para esclerose sistêmica). Não foi encontrado nenhum fator preditivo para progressão para LES.

Acompanhamento e tratamento

Após o diagnóstico, alguns especialistas recomendam a realização de exames para identificar apresentações associadas à maior gravidade da doença: doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar. Provas de função pulmonar são importantes para detectar sinais de doença intersticial pulmonar, como redução da capacidade vital forçada (CVF) e da capacidade pulmonar total (CPT), além da difusão de monóxido de carbono reduzida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37525698/). Outros exames incluem tomografia pulmonar de alta resolução e ecocardiograma, ambos visando detectar alterações de doença intersticial e hipertensão pulmonar. A capilaroscopia periungueal ajuda a avaliar o risco de desenvolvimento de úlceras digitais e de hipertensão arterial pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37525698/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38509242/).

O tratamento de DMTC é individualizado conforme a manifestação clínica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27436003/). A estratégia de imunossupresão é derivada dos estudos com outras doenças inflamatórias do tecido conjuntivo. Corticoides e outros imunossupressores são a terapia habitual. Para doença intersticial grave, sugere-se ciclofosfamida. Quando presente, recomenda-se o tratamento sintomático do fenômeno de Raynaud (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421219/). O tópico "Fenômeno de Raynaud - Tratamento e Inibidores da Fosfodiesterase 5" revisa o tratamento dessa condição.

O prognóstico de DMTC varia conforme as apresentações da doença. A taxa de mortalidade varia de 3% a 10% e os resultados da coorte francesa identificaram hipertensão pulmonar e doença pulmonar intersticial como as principais causas de morte. Em comparação com os pacientes que evoluem para outra doença do tecido conjuntivo, os que permanecem com o diagnóstico de DMTC tem melhor prognóstico, pois atingem maiores taxas de remissão (52% vs 26%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38013625/).