Tratamento de Bactérias AmpC, CRAB e Stenotrophomonas maltophilia
O aumento de bactérias multidroga resistentes deixa cada vez mais difícil o manejo de infecções hospitalares. A Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA) publicou um posicionamento sobre o tratamento de enterobactérias produtoras de AmpC, Acinetobacter baumannii produtor de carbapenemase e Stenotrophomonas maltophilia [1]. Abaixo os principais pontos do documento.
O que é uma betalactamase AmpC?
Betalactamases AmpC são enzimas produzidas por algumas bactérias que inativam antibióticos betalactâmicos. A produção dessas enzimas pode ser induzida pelo próprio uso de antibióticos. Isso pode levar ao seguinte cenário: uma bactéria isolada na cultura pode ser sensível a ceftriaxone e ceftazidime inicialmente, porém após o começo do tratamento pode produzir AmpC e se tornar resistente. Isso pode acontecer mesmo após poucas doses do antibiótico.
Quais bactérias têm maior risco de produzirem AmpC induzida por antibióticos?
Alguns locais usam acrônimos para agrupar essas bactérias (MYSPACE, SPICE…). Essas siglas colocam juntas bactérias com potenciais bastante distintos de produzirem AmpC, por isso é mais acurado discriminar quais têm maior ou menor potencial de desenvolverem resistência.
Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes (antiga Enterobacter aerogenes) e Citrobacter freundii são as bactérias com maior risco de produzirem AmpC [2]. Essas bactérias podem se tornar resistentes ao ceftriaxone durante o tratamento em 8 a 40% dos casos.
Vários outros organismos podem produzir AmpC, mas o seu potencial é menor ou desconhecido. Serratia marcescens, Morganella morganii e espécies de Providencia são alguns exemplos de germes com menor potencial de se tornarem resistentes. Já Hafnia alvei, Citrobacter youngae e Yersinia enterocolitica carregam o gene que produz a enzima, mas foram pouco estudadas.
Que antibiótico escolher quando encontrar alguma bactéria capaz de produzir AmpC?
Se a cultura mostrar E. cloacae, K. aerogenes ou C. freundii, deve-se evitar ceftriaxone ou ceftazidime, mesmo se o antibiograma mostrar que os germes são sensíveis ao antibiótico. A única exceção é em casos de cistite, em que o ceftriaxone pode ser utilizado.
Para germes em que o potencial de produção de AmpC é menor ou desconhecido existe mais incerteza. O documento considera razoável seguir os resultados das culturas (ou seja, dar ceftriaxone se a bactéria for sensível a esse antibiótico). Existe uma advertência em infecções com alta carga bacteriana e controle de foco reduzido (ex.: endocardite e ventriculite). Nessas situações, uma sugestão é utilizar cefepime ao invés de ceftriaxone, mesmo se a bactéria isolada for sensível a ceftriaxone.
O cefepime é uma boa opção para germes de alto risco quando a concentração inibitória mínima (MIC) é < 2 mcg/ml. Quando o MIC para cefepime é> 4 mcg/ml, recomenda-se um carbapenêmico. O documento aponta que há ressalvas quanto ao uso de piperacilina-tazobactam para infecções graves causadas por germes com alto risco de produção de AmpC.
O que é e como tratar Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos?
A. baumannii é um bacilo gram negativo isolado com frequência em infecções associadas aos cuidados hospitalares. O mais comum é encontrar esse germe no trato respiratório ou em feridas crônicas.
O A. baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB) é um desafio terapêutico. Demonstra resistência a vários outros antibióticos, acomete pacientes vulneráveis e é difícil saber se está colonizando ou causando infecção de fato.
Em infecções leves, o documento orienta monoterapia preferencialmente com ampicilina/sulbactam. Outras opções são tigeciclina e polimixina B/colistina. Em casos graves, recomenda-se terapia combinada, apesar de a evidência ser escassa.
O sulbactam possui boa atividade contra Acinetobacter baumannii. A diretriz recomenda o uso de altas doses, que podem ser administradas na forma de ampicilina-sulbactam. A combinação ampicilina-sulbactam segue a proporção 2:1, ou seja, em cada 3 g dessa formulação, há 2 g de ampicilina e 1 g de sulbactam. A dose sugerida pela diretriz é de 27 g de ampicilina-sulbactam, que pode ser administrada em infusão contínua ao longo de 24 horas ou em doses de 9 g (6 g de ampicilina e 3 g de sulbactam) a cada 8 horas, com infusões de 4 horas de duração [3]. Em casos graves, a recomendação é que esse antibiótico faça parte do esquema terapêutico. Mesmo em casos de resistência no antibiograma, é razoável considerar o sulbactam, pois ainda assim pode ser efetivo.
A diretriz sugere não fazer meropenem combinado com polimixina sem um terceiro antibiótico e evitar antibióticos nebulizados em casos de pneumonia.
O que é e como tratar Stenotrophomonas maltophilia?
S. maltophilia é um bacilo gram negativo presente em ambientes com água. O germe está envolvido em infecções nosocomiais, acometendo pacientes vulneráveis, como aqueles com doenças pulmonares crônicas e neoplasias.
Em infecções leves, algumas opções são sulfametoxazol/trimetoprim (preferencial), tigeciclina e levofloxacino. Em infecções graves, sugere-se terapia combinada com sulfametoxazol/trimetoprim e outro agente ou monoterapia com sulfametoxazol/trimetoprim e acrescentar outro agente se resposta insatisfatória.
Referências
Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections
Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022.
Species-specific mutation rates for ampC derepression in Enterobacterales with chromosomally encoded inducible AmpC β-lactamase
Kohlmann R, Bähr T, Gatermann SG. Species-specific mutation rates for ampC derepression in Enterobacterales with chromosomally encoded inducible AmpC β-lactamase. J Antimicrob Chemother. 2018.
Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii
Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, Gu RF, Gao N, Thresher J, McLaughlin RE, Huband MD, DeJonge BL, Ehmann DE, Miller AA. Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2015.Aproveite e leia
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Adi Xavier
Pessoal, a forma como está escrito o tratamento para CRAB leva a entender que são 9g de sulbactam de 8/8h e que portanto, o cálculo da dose deve se guiar por ele. São 9g do conjunto (ampicilina+sulbactam) de 8/8h, certo?
João Mendes Vasconcelos
Equipe GuiaOi Adi! Você está correto. Obrigado pelo apontamento. A versão inicial do texto levava a essa interpretação de fato. Ajustamos para “O sulbactam possui boa atividade contra Acinetobacter baumannii. A diretriz recomenda o uso de altas doses, que podem ser administradas na forma de ampicilina-sulbactam. A combinação ampicilina-sulbactam segue a proporção 2:1, ou seja, em cada 3 g dessa formulação, há 2 g de ampicilina e 1 g de sulbactam. A dose sugerida pela diretriz é de 27 g de ampicilina-sulbactam, que pode ser administrada em infusão contínua ao longo de 24 horas ou em doses de 9 g (6 g de ampicilina e 3 g de sulbactam) a cada 8 horas, com infusões de 4 horas de duração [3].” Agradeço mais uma vez pela sua mensagem e peço desculpas pela imprecisão.
Adi Xavier
Tudo certo, muito obrigado pelo esclarecimento!
Weber Oliveira
Perfeito! Alguém poderia dizer quais são as doses recomendadas de sulfa/trimetroprim para Stenotrophomonas? A eficácia deste ATB por via enteral é a mesma da venosa? Trabalho em uma unidade em que não temos a sulfa venosa.
Arthur Marot de Paiva
Equipe GuiaOi Weber,
A dose recomendada de sulfametoxazol/trimetoprima para tratamento de Stenotrophomonas maltophilia é calculada através da dose do componente trimetoprima (TMP) e depende do tipo de infecção.
Para cistite: 160 mg de TMP via intravenosa ou via oral a cada 12 horas.
Para infecções que não sejam cistites há uma discordância na literatura. A diretriz da *Infectious Diseases Society of America* recomenda a dose de 8 a 12 mg/kg/dia de TMP por via intravenosa ou via oral em 2 ou 3 doses por dia, com uma dose máxima de 960 mg do componente trimetoprima por dia ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34864936/).
Já a *European Society of Microbiology and Infectious Diseases* recomenda uma dose de 15–20 mg/kg/dia do componente TMP em doses divididas a cada 6 ou 8 horas.
O SMX-TMP tem alta absorção (quase equivalente à IV) quando administrado por via oral em pacientes com trânsito gastrointestinal preservado. Entretanto, em situações de choque, vômitos e diarreia grave, a absorção pode ficar comprometida, levando a níveis séricos subótimos.
Assim, em quadros de bacteremia importante ou instabilidade hemodinâmica, se inicia com SMX-TMP endovenoso e após melhora clinica, transiciona-se o medicamento para a forma oral.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S295059092500023X)
Gabriel Lira
Excelente revisao! Fiquei com as seguintes dúvidas: Duvida 1) paciente em uti, choque septico, evoluindo com PAV. CST veio com Acineto baumanii sensivel a meropenem. Usar meronem em monoterapia ?
2) mesmo caso com CRAB > tigeciclina + poli B ou ampi/sulbac em monoterapia sao as opcoes ? ?
João Mendes Vasconcelos
Equipe GuiaOlá Gabriel! Obrigado pelas perguntas. Vou tentar separar aqui:
1) Acinetobacter baumannii sensível a meropenem em paciente em UTI, choque séptico e PAV.
Se a cepa for realmente sensível a carbapenêmicos (conforme o teste de sensibilidade), a monoterapia com meropenem é recomendada pela diretriz de PAV da Infectious Disease Society of America de 2016 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27521441/).
Não há evidências fortes de que a combinação supere a monoterapia na redução de mortalidade. O UptoDate sugere manter terapia combinada até o paciente demonstrar sinais de melhora, mas não referencia um estudo específico sobre essa prática.
2) Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB)
Nesse caso, as opções são restritas. Segundo a Infectious Disease Society of America, no contexto de infecções moderadas a graves por CRAB (https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/#Section5:Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumannii):
- Não existe um esquema claro que seja “padrão” para infecções por CRAB para estimar a eficácia de vários regimes de tratamento. - Sugere-se administrar terapia combinada com pelo menos dois agentes, pelo menos até que uma resposta seja observada. A terapia combinada é recomendada mesmo se apenas um dos antibióticos seja ativo contra o agente isolado em cultura.
- Pelo menos um dos agentes seja baseado em sulbactam. No caso de ampicilina-sulbactam, administrar conforme descrito no corpo do texto
- Antibióticos que podem ser combinados incluem polimixina B e tigeciclina
- Essa referencia pontua que os carbapenêmicos não devem ser opções de rotina na terapia combinada para CRAB. Contudo, colocam que existe a opção de combinar ampicilina-sulbactam, polimixina B e meropenem.
A diretriz europeia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/) também sugere terapia combinada com pelo menos dois antibióticos que sejam ativos contra o agente isolado. Nessa referência, o sulbactam é preferencial caso o acinetobacter isolado seja sensível, mas também coloca como opção tigeciclina, polimixina e aminoglicosideos.
As diretrizes se posicionam contra a combinação de carbapenemico com polimixina. Essa recomendação se baseia principalmente em dois estudos randomizados comparando colistina com colistina+meropenem para tratamento de CRAB, o AIDA e o OVERCOME (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37538951/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29456043/). Não foi encontrada diferença em falha clínica (AIDA) ou mortalidade (OVERCOME) com a terapia combinada.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32889142/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29262831/
Samille Peixoto
Pessoal, sabem dizer por que devemos evitar polimixina inalatoria para CRAB? E não entendi direito se devemos evitar em monoterapia (que aí ok) ou se não devemos usar mesmo quando associado a outros ATBs
Kaue Dias Malpighi
Equipe GuiaOi Samille!
No tópico antibióticos inalatórios (questão 9), o documento faz uma sugestão de recomendação. O painel sugere não acrescentar antibióticos inalatórios no tratamento de pneumonia.
A diretriz referência três ensaios clínicos randomizados sobre antibióticos inalatorios para pneumonia em gram negativos. Os antibióticos utilizados foram colistina, amicacina/fosfomicina e amicacina isolada, todos versus placebo. Todos os três estudos foram negativos. Não encontraram melhora de desfechos clínicos ou mortalidade, mesmo analisando o subgrupo de germes resistentes.
O painel sugere não utilizar antibióticos inalatórios considerando a ausência de benefício em desfechos clínicos nos ensaios clínicos randomizados, a possibilidade de distribuição desigual do antibiótico no parênquima pulmonar e preocupações quanto a complicações como broncoespasmo.
Link do estudos de antibiótico inalatório:
https://academic.oup.com/jac/article/65/12/2645/753556?login=false
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(16)62463-7/fulltext
https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(19)30574-2/fulltext
Link para a fonte com para efeitos adversos dos antibióticos inalatorios:
https://www.mdpi.com/1422-0067/18/5/1062/htm