Efeitos Adversos dos Inibidores de Checkpoints Imunes no Tratamento do Câncer

Os efeitos adversos dos ICIs estão relacionados à hiperativação do sistema imunológico e são chamados de eventos adversos imunomediados (immune-related adverse events ou, na sigla comum, IRAE). O bloqueio dos pontos de checagem pode prejudicar a capacidade de reconhecimento das células próprias, desencadeando reações autoimunes. Podem surgir em até 40% dos pacientes e qualquer órgão pode ser acometido (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346306/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39489880/).

As manifestações cutâneas são as mais comuns, surgindo em até 40% dos pacientes. A apresentação mais frequentemente é de exantema pruriginoso localizado. Em segundo lugar em frequência estão os efeitos endocrinológicos, principalmente o hipotireoidismo, que ocorre em até 22% dos usuários de inibidores PD1/PDL1. Apesar de comuns, os eventos adversos não costumam ser graves e raramente requerem internamento hospitalar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29079654/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043866/).

As afecções gastrointestinais predominam com o tratamento de ICIs combinados e decorrem do efeito dos inibidores CTLA4. Se manifestam como diarreia e demandam cautela pelo risco de depleção volêmica e de evolução para formas graves. 

Entre os efeitos menos frequentes, mas com maior risco, estão os acometimentos cardíacos, pulmonares e neurológicos. Apesar de raros, possuem elevada morbimortalidade, mesmo com tratamento adequado. A tabela 2 descreve os eventos imunomediados, com detalhes acerca de incidência, apresentação clínica e investigação indicada.

O diagnóstico se baseia no histórico de uso dos ICIs, na exclusão de outras causas e na resposta ao tratamento imunossupressor. Alguns exames laboratoriais, como transaminases, TSH e T4 livre, são realizados no início do tratamento para identificar efeitos adversos que podem ser inicialmente assintomáticos, como hepatotoxicidade. Outros exames estão indicados apenas em caso de suspeita clínica. Nas formas graves ou quando há dúvida diagnóstica, a biópsia tecidual pode ser necessária, mas não há um padrão histopatológico específico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346306/).

Um dos principais fatores que guia a suspeita é o tempo de exposição ao tratamento. O risco de surgimento destes efeitos é três vezes maior durante as primeiras quatro semanas, com apenas 7% se manifestando após 12 meses de tratamento. A incidência, a intensidade e o tempo de início de cada efeito variam conforme o tipo de inibidor de checkpoint. O tratamento combinado leva a eventos mais frequentes, intensos e precoces (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31092901/). A figura 2 expõe a distribuição ao longo do tempo e a intensidade dos principais efeitos conforme o uso da monoterapia (parte A) e da terapia combinada (parte B).

O reconhecimento dos fatores de risco ainda é motivo de discussão. Acredita-se que indivíduos com predisposições genéticas ou histórico de autoimunidade possuam mais chance de desenvolver essas manifestações, mas a maioria dos estudos prospectivos excluiu esses grupos de pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32382051/). Dados retrospectivos sugerem que exacerbações de doenças autoimunes ocorram em cerca de 23 a 38% dos pacientes tratados com ICIs, comumente com apresentações leves e sem necessidade de descontinuar o tratamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29297009/). Estudos mais robustos ainda são necessários e diretrizes atuais não contraindicam o tratamento em pessoas com histórico de autoimunidade que esteja controlada, principalmente se estiverem utilizando doses baixas de imunossupressores (< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). 

A primeira etapa no manejo é classificar a gravidade do evento. A ferramenta mais utilizada é a do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), desenvolvido pelo instituto nacional do câncer dos Estados Unidos. Por meio dela, cada efeito é graduado de 1 (mais leve) a 5 (óbito), e todos os potenciais efeitos adversos oncológicos estão contemplados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34172516/).

Para a maioria dos eventos adversos imunes, o tratamento se baseia em suspender o inibidor de checkpoint e iniciar imunossupressão, que deve ser mais intensa conforme a gravidade. 

• Grau 1: controle sintomático e monitorização. Não há necessidade de imunossupressão. O ICI pode ser mantido. 
• Grau 2: suspensão temporária do ICI e uso de corticoide em dose baixa a moderada (0,5 a 1 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente). Em casos de miocardite e encefalite, a droga deve ser interrompida permanentemente.
• Grau 3 ou 4: suspensão do ICI permanentemente e uso de corticoide em doses elevadas (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona). Considerar pulsoterapia e outros imunossupressores são estratégias possíveis em casos refratários, necessitando considerar a gravidade, órgãos acometidos e discussão multidisciplinar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32253223/). 

A maioria das reações imunes se resolve em 4 a 8 semanas. O corticoide deve ser utilizado com a menor dose e pelo menor tempo possível, pois o uso prolongado pode prejudicar a resposta oncológica ao tratamento, além de elevar o risco dos efeitos já conhecidos dos corticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39110922/). O desmame gradual deve ser iniciado após o controle do evento adverso imune (normalização ou retorno ao grau 1) e não há uma forma padronizada para sua realização (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346306/). Algumas sugestões de desmame foram abordadas em "Insuficiência Adrenal Induzida por Corticoides e Desmame de Corticoides".