Nova Diretriz de Candidíase Invasiva

A incidência de candidíase invasiva em pacientes hospitalizados é de 1.565.000 casos por ano no mundo e a mortalidade é de 63% [1]. O Brasil é o terceiro país com maior prevalência da doença, apesar dos avanços em terapia antifúngica. Uma nova diretriz sobre diagnóstico e manejo dessa condição da International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) foi publicada em 2025 [2]. Este tópico revisa suas principais recomendações.

Suspeita e fatores de risco

Candidíase invasiva é o termo utilizado para a infecção por Candida spp. na corrente sanguínea (candidemia) e/ou em sítios profundos (peritonite, abscesso intra-abdominal, endocardite, osteomielite e meningite) [3]. A candidemia isolada é a forma mais comum de apresentação clínica (39%), seguida da infecção de um sítio profundo sem candidemia (32%) e da presença das duas entidades juntas (28%) [4,5].

As duas origens principais da candidíase invasiva são a translocação intestinal e as infecções de corrente sanguínea associadas a cateteres. A translocação intestinal é comumente proporcionada por fatores como neutropenia, mucosite e manipulação cirúrgica, por exemplo. No Brasil, as espécies de Candida spp. mais comuns são [6]:

Candida albicans: 37%
Candida parapsilosis: 22%
Candida tropicalis: 18%
Nakaseomyces glabratus (antiga Candida glabrata): 9%
Pichia kudriavzevii (antiga Candida krusei, intrinsecamente resistente a fluconazol): 2%

As espécies C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis são comumente sensíveis a fluconazol, mas há relatos de surtos de C. tropicalis resistentes. Já a N. glabratus (antiga C. glabrata) é frequentemente resistente a fluconazol. Além disso, a P. kudriavzevii (antiga Candida krusei) é intrinsecamente resistente ao fluconazol [3].

Fatores de risco para candidíase invasiva

A suspeita de candidíase invasiva pode ser difícil devido à falta de sinais e sintomas específicos para a condição. Exames como fundoscopia e ecocardiograma podem auxiliar na investigação [2]. A tabela 1 descreve os fatores de risco mais associados com candidíase invasiva e a tabela 2 seleciona algumas apresentações clínicas.

O Candida Score é um instrumento para auxiliar na avaliação do risco de pacientes não-neutropênicos em desenvolver candidemia. Os seguintes fatores são considerados:

Cirurgia abdominal = 1 ponto
Nutrição parenteral total = 1 ponto
Colonização por candida em múltiplos sítios anatômicos = 1 ponto
Sepse ou choque séptico (segundo a definição atual) = 2 pontos

Um escore com ≥ 3 pontos conseguiu predizer candidemia com sensibilidade de 81% e especificidade de 74% [2,7]. Porém, a utilidade da ferramenta tem sido questionada, principalmente após os achados do Empiricus Trial. Este foi um ensaio clínico duplo-cego multicêntrico em que pacientes não-neutropênicos com sepse nova e múltiplos fatores de risco para candidemia foram randomizados para receber micafungina empiricamente ou placebo. O desfecho primário de sobrevida livre de doença fúngica foi semelhante entre os dois grupos. Além disso, no subgrupo de pacientes com Candida Score ≥ 3, também não houve diferença ao se iniciar antifúngico empiricamente [8].

A diretriz não recomenda o uso específico do Candida score ou outro escore clínico para predizer risco de candidemia, pois não há escore com evidência robusta e reproduzível para ser usado nesse cenário [2]. Contudo, considerando a alta mortalidade associada à candidemia, a ISHAM sugere considerar tratamento empírico para todo paciente com fator de risco para candidemia com:

Choque séptico ou
Deterioração clínica a despeito do uso de antibioticoterapia de amplo espectro.

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Diagnóstico

O padrão-ouro para diagnóstico de candidíase invasiva é a identificação do microorganismo em cultura de sítio estéril (sangue ou líquido seroso ou biópsia de tecido). A hemocultura é o exame mais utilizado e costuma ser positiva em somente 40% dos casos de candidemia, com um tempo de crescimento médio de 2 a 3 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). Existem recomendações específicas para aumentar o rendimento do exame (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955859/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23137134/).

Colher em frasco de aeróbio convencional ou em frasco de MycoF-BD (aumenta sensibilidade para N. glabratus).
Idealmente, 60 mL de sangue por coleta, distribuídos em 6 frascos de hemocultura com 10 mL de sangue cada.
Manter frascos de hemocultura incubados por 5 dias.

Métodos moleculares podem ser utilizados para diagnóstico, porém nenhum possui forte recomendação para uso e o papel no manejo clínico ainda é incerto (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/).

O 1-3-β-d-glucano é um biomarcador fúngico, não específico para Candida, desenvolvido para auxílio no manejo das doenças fúngicas invasivas. Possui alto valor preditivo negativo para candidíase invasiva (>99%), porém o valor preditivo positivo não ultrapassa 31%, mesmo em pacientes selecionados de alto risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29444828/). A diretriz não recomenda que o 1-3-β-d-glucano seja utilizado para tomada de decisão de início de antifúngico empírico, por ausência de benefício em ensaios clínicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35708758/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27706483/). Com dosagens seriadas (a primeira coletada antes do início do antifúngico) e em associação com procalcitonina, pode ser utilizado para decidir sobre a suspensão de tratamento e para estratificação prognóstica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). É pouco disponível no Brasil, limitando seu uso. Veja mais em "Biomarcadores de infecções fúngicas".

Investigação de complicações

Após o diagnóstico, deve-se investigar complicações associadas à candidíase invasiva. A ISHAM recomenda realizar ecocardiograma em pacientes com sintomas de endocardite ou fatores de risco (como doença valvar, dispositivo cardíaco implantável e candidemia persistente) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). Esta recomendação se ampara em estudos observacionais que relatam incidência de endocardite entre 1,9% a 11,5% após episódios de candidemia. Os principais fatores de risco foram a presença de valva protética ou dispositivos cardíacos implantáveis.

O rastreio de acometimento ocular em pacientes com candidemia tem sido alvo de controvérsia. A ISHAM recomenda a realização de fundoscopia para pacientes com candidemia e um dos seguintes:

Sinais ou sintomas oculares
Imunossuprimidos (em neutropênicos, aguardar recuperação leucocitária)
Candidemia persistente (hemoculturas persistentemente positivas após 48 horas de antibióticos)
Pacientes incapazes de verbalizar suas queixas.

Esta nova orientação também se encontra nas recomendações da American Academy of Ophthalmology para rastreio de endoftalmite por Candida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34293405/). No entanto, outras diretrizes atuais dos Estados Unidos, Europa e Austrália mantêm a recomendação de realizar fundoscopia na primeira semana para todos os pacientes com candidemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23137135/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34937142/).

Tratamento

As equinocandinas são as drogas de escolha para o tratamento de candidíase invasiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/).

Uma revisão sistemática encontrou que o uso de equinocandinas esteve associado à redução da mortalidade, quando comparado com anfotericina B e fluconazol (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22412055/). As equinocandinas aprovadas para este uso são: anidulafungina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568028/), micafungina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482982/), caspofungina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12490683/) e rezafungina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32955088/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36442484/). A tabela 3 resume as drogas, doses e ajustes.

[tabela id=1206 index=3]

No SUS, a anidulafungina é a equinocandina disponibilizada pelo Ministério da Saúde e pode ser solicitada com o preenchimento desse formulário. Quando não há equinocandina disponível no hospital, fluconazol, voriconazol ou anfotericina B lipossomal são opções (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). Fluconazol pode ser considerado em pacientes estáveis, sem exposição prévia à droga e em hospitais com baixa prevalência de resistência a azólicos.

Para candidemias sem invasão de sítios profundos, o tratamento deve ser mantido por 14 dias após a documentação do clareamento da candidemia (três hemoculturas negativas consecutivas). Após o início do tratamento, a diretriz sugere que as hemoculturas devem ser coletadas diariamente até não haver mais crescimento de fungos. Em concordância, a Sociedade Americana de Infectologia (IDSA) sugere que a coleta de hemoculturas seja diária ou a cada 48 horas para documentar o clareamento da candidemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/).

[tabela id=1207 index=4]

O fluxograma 1 resume a escolha do tratamento e demais condutas no manejo de candidemia. Outras possibilidades de antifúngicos são:

Anfotericina B: a maioria das espécies de Candida spp. são sensíveis. Os efeitos adversos, principalmente nefrotoxicidade, limitam o uso, particularmente em pacientes graves. Está reservada para terapia de segunda linha ou de resgate (quando não há resposta às equinocandinas) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/).
Fluconazol: atualmente, considerado terapia de descalonamento devido ao aumento de prevalência no mundo de cepas de Candida com resistência a azólicos. Pode ser utilizado em situações em que as equinocandinas ou anfotericina não estão disponíveis ou há contraindicação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/).

A remoção de cateter venoso central é recomendada e está associada a menor mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22412055/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/). A ausência de controle adequado de foco no manejo da candidíase invasiva é associada a maior mortalidade intra-hospitalar e em 30 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22423135/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077063/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27649699/). A diretriz também recomenda que todos os casos de candidíase invasiva sejam avaliados por um infectologista.

O tratamento farmacológico da candidíase intra-abdominal segue os mesmos princípios da candidemia, porém há poucos estudos de boa qualidade sobre o tema (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). O tempo de tratamento deve considerar se o paciente foi submetido a controle de foco com drenagem ou desbridamento adequado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/).

Quando há acometimento ocular, o tratamento sistêmico com equinocandinas na coriorretinite previne a evolução para endoftalmite e outras complicações, com bons resultados. No entanto, nos casos de endoftalmite, a primeira linha de tratamento é com fluconazol ou anfotericina B lipossomal, pois as equinocandinas possuem baixa penetração no vítreo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/). Apesar do tratamento, a resposta clínica é baixa, com persistência dos sintomas visuais em metade dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39956121/).