Nova Diretriz de Diagnóstico de Deficiência de Vitamina B12

Em março de 2024, o NICE publicou uma diretriz para o diagnóstico e manejo da deficiência de vitamina B12 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/). O documento recomenda a investigação diagnóstica na presença de ao menos um sinal ou sintoma comum (tabela 2) associado a um fator de risco (tabela 3). Contudo, sugere considerar a investigação com base no julgamento clínico, mesmo na ausência desses fatores.

Não há um teste padrão-ouro para o diagnóstico. Os exames iniciais incluem cobalamina (B12 total) ou holotranscobalamina (B12 ativa), com valores de referência e probabilidade diagnóstica conforme a tabela 4 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/). A holotranscobalamina é pouco utilizada na prática clínica no Brasil devido à sua disponibilidade limitada e ao elevado custo.

Resultados indeterminados devem ser complementados com dosagem sérica de ácido metilmalônico ou, se indisponível, de homocisteína. Ambos os marcadores geralmente se elevam na deficiência de B12. A interpretação deve seguir os intervalos de referência do laboratório utilizado (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/). O fluxograma 1 mostra uma sugestão de como utilizar esses exames. A dosagem de homocisteína é menos específica que do ácido metilmalônico, pois também pode estar elevada na deficiência de folato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29552692/).

A Choosing Wisely, uma iniciativa global que promove o uso racional de exames e tratamentos médicos, sugere que não deve ser dosado folato de rotina na investigação de anemia ou macrocitose (https://www.aafp.org/pubs/afp/collections/choosing-wisely/350.html/), uma vez que a sua deficiência é rara devido à fortificação alimentar, como a que ocorre no Brasil. Além disso, os testes laboratoriais têm utilidade limitada por apresentarem resultados imprecisos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11165548/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228213/). Nesses casos, a suplementação empírica é mais eficiente e econômica, garantindo o tratamento imediato sem a necessidade de exames complementares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25111789/).

A deficiência de vitamina B12, por vezes, manifesta-se como anemia megaloblástica, caracterizada por macrocitose, definida por um volume corpuscular médio (VCM) superior a 100 fL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26488695/). Nem todos os pacientes apresentam esse achado, especialmente em casos leves, na presença de anemia microcítica associada ou quando a fortificação alimentar com folato mascara a anemia megaloblástica sem corrigir a deficiência subjacente de vitamina B12 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17921401/).

Na anemia megaloblástica, embora a medula óssea esteja hiperplásica, os eritroblastos não conseguem se dividir adequadamente. Essa falha na divisão celular resulta na destruição de células ainda dentro da medula (hemólise intramedular), caracterizando o processo de eritropoiese ineficaz. Laboratorialmente, esse fenômeno se manifesta por reticulocitopenia (contagem baixa de reticulócitos), marcadores de hemólise positivos (aumento da desidrogenase lática e da bilirrubina indireta, com redução da haptoglobina) e teste da antiglobulina direta (Coombs direto) negativo, devido à ausência anticorpos ligados às hemácias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28360040/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301732/).

A análise do esfregaço de sangue periférico é indicada diante da identificação de citopenia no hemograma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36930800/). Na deficiência de vitamina B12, pode revelar neutrófilos hipersegmentados, um achado precoce de anemia megaloblástica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28360040/) como demonstrado na figura 1.

Os exames de imagem são essenciais na avaliação de complicações neurológicas. Diante da suspeita de degeneração combinada subaguda, indica-se a ressonância magnética de medula espinhal, que pode revelar hiperintensidade simétrica em imagens ponderadas em T2 nas colunas posteriores e/ou laterais. Quando essa alteração é restrita às colunas posteriores, forma-se um padrão característico conhecido como sinal do “V invertido” ou da “orelha de coelho invertida” (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23468407/) conforme ilustrado na figura 2.

Na deficiência de vitamina B12, recomenda-se a investigação de gastrite autoimune em todos os pacientes sem investigação etiológica prévia e sem histórico de cirurgias que afetam a absorção dessa vitamina (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/).

A gastrite autoimune é uma doença inflamatória crônica caracterizada pela produção de autoanticorpos contra o fator intrínseco e/ou células parietais. A deficiência de vitamina B12 pode ocorrer tanto por ação do anticorpo anti-fator intríseco, impedindo a ligação da vitamina com o fator, como por destruição das células parietais (que produzem fator intríseco). Patologicamente, se caracteriza por atrofia gástrica progressiva com preservação do antro. Quando há deficiência de vitamina B12 e anemia, pode ser chamada de anemia perniciosa. Distingue-se de outras formas de gastrite atrófica, como a induzida por Helicobacter pylori, pela sua distribuição específica na mucosa gástrica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34454714/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38610988/). Esta condição é frequentemente associada a outras doenças autoimunes, principalmente da tireoide, como tireoidite de Hashimoto e doença de Graves, e é uma manifestação comum da síndrome poliglandular autoimune tipo 3 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2881991/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36609775/).

A gastrite autoimune está associada a um maior risco de desenvolvimento de tumores neuroendócrinos gástricos e pode também estar relacionada ao aumento do risco de adenocarcinoma gástrico. Em pacientes com essa condição que apresentem novos sintomas gastrointestinais superiores ou piora de sintomas prévios, a realização de endoscopia digestiva alta deve ser considerada (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38610988/).

O teste inicial para a investigação é a dosagem do anti-fator intrínseco. Se o teste for negativo e ainda houver suspeita, deve-se considerar uma das seguintes opções (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/):

• Dosar anticorpo anti-célula parietal gástrica;
• Dosar níveis de gastrina para investigar hipergastrinemia;
• Endoscopia digestiva alta com biópsia do corpo gástrico em busca de atrofia gástrica.

É sugerido realizar testes sorológicos para doença celíaca quando a causa da deficiência de vitamina B12 ainda é desconhecida, apesar das investigações adicionais (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603366/). Veja mais sobre doença celíaca em "Diretriz Americana de Doença Celíaca: Diagnóstico e Tratamento".

Aconselha-se avaliar a presença de ferropenia em pacientes com deficiência de vitamina B12 devido à frequente coexistência dessas condições (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23183879/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34454714/).

Segundo a American Academy of Family Physicians, o rastreamento da deficiência de vitamina B12 pode ser considerado em pacientes com fatores de risco descritos na tabela 3 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28925645/). Para pacientes em uso de metformina, a Sociedade Brasileira de Diabetes, em sua diretriz de manejo da terapia antidiabética de 2024, recomenda a dosagem de vitamina B12 anualmente após quatro anos de início da medicação (https://diretriz.diabetes.org.br/manejo-da-terapia-antidiabetica-no-dm2/).

O Guia TdC já abordou a reposição de vitamina B12 em “"Reposição de Vitamina B12".