Caso Clínico #32

Uma mulher de 67 anos apresenta fraqueza muscular há 8 anos, com piora progressiva nos últimos 2 anos. A fraqueza é bilateral e pior à direita, com predomínio proximal, associada à discreta disfagia orofaríngea. Durante esse período, realizou alguns esquemas de corticoterapia oral e intramuscular, com melhora parcial. Informa um peso atual de 45 kg, com dificuldade persistente para ganho ponderal ao longo dos últimos anos, além de fadiga intensa.

Nega mialgia, câimbras, alteração da coloração urinária, alterações de sensibilidade, febre, manifestações cutâneas ou artralgias no período.

A paciente possui história de carcinoma ductal de mama esquerda diagnosticado em 2003. Foi tratada com esquema quimioterápico com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil, além de radioterapia, com evolução para cura oncológica. Em 2023, apresentou nova lesão neoplásica com um diagnóstico de carcinoma invasivo de mama direita. Dessa vez, foi tratada com quadrantectomia e radioterapia no mesmo ano, mantendo controle clínico adequado da doença até o momento. Em uso atual de anastrozol 1 mg/d desde maio de 2023, levotiroxina 100 mcg/d para hipotireoidismo e cálcio com vitamina D para tratamento de osteopenia.
 
O exame físico evidencia sinais de atrofia muscular em quadríceps femorais e flexores profundos dos dedos bilateralmente (figura 1). Há fraqueza muscular de grau III em musculatura distal do membro superior direito e de grau IV no membro superior esquerdo, além de fraqueza de grau III proximal em ambos os membros superiores. Nos membros inferiores, observou-se força de grau IV em musculatura distal e de grau III em musculatura proximal. Os reflexos osteotendíneos estavam normais, assim como o tônus muscular global. Notou-se discreta diminuição da força dos músculos flexores cervicais. Os pares cranianos não exibiam alterações e não havia evidência de disartria. Não foram observados sinais de espasticidade ou alterações de sensibilidade superficial ou profunda. A marcha apresentava padrão anserino, compatível com fraqueza da musculatura da cintura pélvica.

Figura 1

O quadro clínico caracteriza uma síndrome de fraqueza muscular crônica, de início insidioso e progressiva, com distribuição proximal e distal, acometendo principalmente os membros inferiores, além de disfagia orofaríngea. Doenças envolvendo a placa motora ou miopatias são possibilidades diagnósticas que explicam esses sintomas. A ausência de alterações sensitivas fala contra polineuropatias, enquanto a falta de fasciculações e sinais de liberação piramidal é um argumento contra doenças do neurônio motor, como esclerose lateral amiotrófica. As etiologias de fraqueza muscular foram discutidas no "Caso Clínico #5".

A miastenia gravis é uma condição que classicamente afeta a placa motora. É uma hipótese improvável, considerando a evolução sem fatigabilidade nem flutuação, a ausência de acometimento ocular ao longo de oito anos e, especialmente, a presença de atrofia de quadríceps e flexores profundos dos dedos.

O caso da paciente sugere alguma miopatia crônica. É possível agrupar as principais causas de miopatia em cinco grupos [1, 2]:

• Endócrino/metabólico: hipotireoidismo, hipercortisolismo (síndrome de Cushing), hipocalemia e hipercalemia;
• Induzida por medicamentos: como estatinas e corticoides;
• Genéticas: distrofias musculares; 
• Miopatias inflamatórias idiopáticas: dermatomiosite, polimiosite e miosite por corpos de inclusão, por exemplo.
• Infecciosas: como HIV, hepatite B e hepatite C.

O hipotireoidismo pode cursar com miopatia proximal, mialgias, pseudo-hipertrofia muscular (chamada de síndrome de Hoffman), hiporreflexia (ou sinal de Woltman, caracterizado como retardo na fase de relaxamento de um reflexo tendinoso profundo) e elevação de enzimas musculares [1, 3]. É necessário confirmar a adesão medicamentosa e verificar o nível sérico de TSH para descartar essa hipótese. 

A miopatia induzida por fármacos ocorre mais comumente por estatina [4], porém outras classes também podem causar, incluindo os corticoides [5, 6]. O acometimento da musculatura da cintura pélvica, como observado pela atrofia de quadríceps neste caso, é típica da miopatia por corticoide; no entanto, o fato da fraqueza muscular anteceder o uso da medicação, aliado à presença de disfagia orofaríngea e atrofia dos músculos interósseos, torna essa explicação menos provável [6, 7]. O uso de anastrozol também já foi associado a manifestações musculoesqueléticas, sendo mais comum o relato de artralgia do que fraqueza muscular verdadeira [8, 9].

As miopatias genéticas do adulto, como as distrofias de cinturas e a distrofia fácio-escápulo-umeral, constituem diagnósticos diferenciais menos comuns. Apesar da idade da paciente, existem apresentações mais tardias desses quadros (após os 40 anos) [10].

As miopatias inflamatórias são condições que apresentam dano muscular imunomediado e se assemelham por exibirem infiltrado inflamatório no tecido muscular. Elas são representadas principalmente pelas seguintes condições:

• Dermatomiosite;
• Polimiosite;
• Miosite por corpos de inclusão;
• Miosite necrosante imunomediada;
• Síndrome antissintetase.

A distinção entre os tipos de miopatias inflamatórias é baseada nas características clínicas, aspectos da biópsia e perfil de autoanticorpos (tabela 1). A literatura habitualmente nomeia essas condições como miopatias inflamatórias idiopáticas, considerando que a causa dessas condições não é totalmente definida, porém alguns pacientes podem apresentar uma miopatia inflamatória relacionada a neoplasias, na forma de uma síndrome paraneoplásica.

Entre as miopatias inflamatórias, a dermatomiosite fica menos provável pela ausência de manifestações cutâneas típicas [11]. A miosite necrosante autoimune geralmente está associada ao uso prévio de estatinas e possui curso clínico mais agudo e grave [11]. A síndrome antisintetase está relacionada a anticorpos específicos contra enzimas do grupo das aminoacil-tRNA sintetase, sendo o anti-Jo1 o mais frequente. O paciente apresenta manifestações extra musculares como doença pulmonar intersticial, artrite, fenômeno de Raynaud e “mãos de mecânico” (hiperqueratose e fissuras nas laterais dos dedos) [12]. Nenhuma dessas características está presente. 

Tabela 1

Como a paciente tem uma história oncológica recente, uma síndrome paraneoplásica pode ser considerada. Miosites paraneoplásicas são descritas como manifestações imunomediadas associadas a neoplasias, podendo preceder ou suceder o diagnóstico tumoral [13]. As miosites paraneoplásicas mais frequentemente se expressam como dermatomiosite, polimiosite ou um quadro grave de miopatia necrosante. Dermatomiosite é a principal apresentação e está associada a cânceres de pulmão, colo do útero, cólon, estômago, mama e pâncreas, além de linfoma [14]. Contudo, a longa história de evolução é um forte argumento contra essa linha de explicação.

Devido ao caráter crônico do quadro e pela ausência de sintomas cutâneos e extramusculares, as principais hipóteses são polimiosite e miosite por corpúsculos de inclusão. Com o maior entendimento da patogênese e a descrição de novos subtipos de miopatias inflamatórias, muitos diagnósticos de polimiosite foram rearranjados nas outras miopatias imunomediadas e miopatias secundárias a outras doenças do tecido conjuntivo [15].

A internação hospitalar nos casos de miosite inflamatória é indicada em situações graves, como:

• Fraqueza muscular acentuada;
• Lesões cutâneas ulceradas;
• Doença pulmonar intersticial;
• Disfagia grave, devido ao risco de broncoaspiração. 

No contexto de dermatomiosite e polimiosite deve-se considerar a administração de pulsoterapia intravenosa com metilprednisolona (1 g/dia por três dias consecutivos) e/ou imunoglobulina intravenosa, seguidas de corticosteroides orais em altas doses [16]. 

Essa paciente precisa de internação para avaliação da disfagia e elucidação diagnóstica, o que determinará se há beneficio de imunossupressão. Alguns exames laboratoriais conseguem confirmar que há acometimento muscular como creatinofosfoquinase (CPK) e aldolase. É preciso checar a adesão medicamentosa e avaliar a função tireoidiana. Pelo histórico de câncer e a possibilidade de paraneoplasia, é necessário reavaliar a mama com novo exame de imagem e sítios de metástase como pulmão, fígado e ossos. Alguns exames podem reforçar a hipótese de uma miopatia inflamatória como fator antinuclear (FAN), provas inflamatórias e anemia da doença crônica.

A paciente foi internada e foram solicitados exames complementares, que revelaram: hemoglobina 14 g/dL; leucócitos 4.580/mm³ (neutrófilos 2.647/mm³; linfócitos 1.365/mm³); plaquetas 275.000/mm³; CPK 681 U/L (VR 38 a 174 U/L), aldolase 15,7 U/L (VR: 1,5 a 8,1 U/L) e desidrogenase lática (DHL) 270 U/L (VR até 240 U/L).

Função renal e hepática estavam normais. TSH e cortisol basal com resultados dentro dos valores esperados. As sorologias para HIV, hepatites B e C e sífilis foram negativas. Os autoanticorpos, incluindo FAN, anti-DNA, anti-Ro, anti-La, anti-Sm e fator reumatoide, também foram negativos. Os níveis de complemento estavam dentro da normalidade (C3 de 134 mg/dL e C4 de 34 mg/dL).

A CPK é um marcador de lesão muscular. Sua concentração sérica reflete proporcionalmente o grau de dano miopático, sendo útil na triagem de pacientes com sinais e sintomas sugestivos de miopatia. Ela costuma estar elevada em miopatias inflamatórias e distrofias musculares. A miopatia induzida por corticosteroides constitui uma exceção importante, uma vez que os níveis de CPK geralmente permanecem normais [17].

A aldolase, embora menos específica que a CPK, pode ser útil em contextos em que a CPK se encontra dentro dos limites de referência, mas persiste a suspeita clínica de miopatia. Elevação isolada da aldolase tem sido descrita em condições como dermatomiosite e miopatias com acometimento do perimísio, nas quais a CPK pode não se elevar [18]. A DHL pode se elevar na presença de lesão muscular, porém é uma alteração inespecífica. 

As transaminases também podem estar elevadas em pacientes com miopatias, o que pode levar à confusão diagnóstica com hepatopatias em pacientes com quadros inespecíficos [19]. A avaliação integrada do quadro clínico e de outros marcadores de lesão hepática esclarece a origem da alteração.

A CPK e aldolase elevadas confirmam a lesão muscular e as miopatias inflamatórias são a explicação provável. A melhora parcial com uso de corticoide corrobora com essa suspeita. 
As miopatias inflamatórias podem apresentar FAN negativo em 40% dos casos [20].

O painel de autoanticorpos para miopatias deve ser solicitado. A ressonância magnética (RM) de músculo e a eletroneuromiografia (ENMG) auxiliam no diagnóstico, determinando o padrão inflamatório na RM e afastando um quadro neurológico concomitante na ENMG. 

Foi realizado um painel de autoanticorpos para miopatias inflamatórias idiopáticas e síndrome antissintetase. Todos os autoanticorpos testados, incluindo Mi-2a, Mi-2ß, TIF1-γ, MDA5, NXP2, SAE1, Jo-1, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ, Ku, PM-Scl75, PM-Scl100 e Ro-52 (TRIM21), apresentaram resultado negativo, não havendo evidência sorológica de miosite autoimune ou síndrome antissintetase.

Os autoanticorpos desempenham um papel crucial na determinação do comportamento das miopatias inflamatórias idiopáticas, incluindo síndrome antissintetase, miopatia induzida por estatinas e outras formas de miopatia. 

Na síndrome antissintetase, os autoanticorpos contra as aminoacil-tRNA sintetases, como o anti-Jo-1, são os marcadores alterados. Eles estão associados a manifestações clínicas específicas, como doença pulmonar intersticial, e podem prever a gravidade e a evolução da doença. 

Na miopatia induzida por estatina, o autoanticorpo contra a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCR) está presente. Esse autoanticorpo está associado a miopatias necrosantes imunomediadas. Em raros casos, é possível encontrar a miopatia necrosante associada ao HMGCR sem evidência clara de exposição de estatina [21]. Essa miopatia é diferente dos eventos adversos musculares mais comumente associados às estatinas. Esses eventos costumam ser mais brandos e autolimitados, cessando com a suspensão da droga, diferente da miopatia autoimune relacionada a droga, em que o quadro é grave e persiste mesmo após a suspensão do medicamento.

Alguns autoanticorpos têm sido associados a diferentes características clínicas e gravidade em miopatias inflamatórias. Por exemplo, o anticorpo anti-MDA5 está ligado à dermatomiosite amiopática com doença pulmonar intersticial grave, enquanto anti-TIF1 e anti-NXP2 estão associados à dermatomiosite com maior risco de malignidades [22]. A tabela 2 evidencia alguns desses autoanticorpos com prováveis manifestações clínicas associadas [21].

Tabela 2

Mesmo com o painel não auxiliando no diagnóstico, as principais hipóteses diagnósticas se mantém entre polimiosite e miosite por corpos de inclusão. Diferenciar entre essas duas causas é importante, pois apenas a polimiosite responde à imunossupressão. 

A RM é particularmente útil na seleção de locais para biópsia muscular, na diferenciação entre atividade da doença e dano crônico, e na caracterização de padrões específicos de envolvimento muscular [23, 24]. A tabela 3 expõe as principais características radiológicas das miopatias inflamatórias idiopáticas. Um diagnóstico diferencial das miopatias inflamatórias são as distrofias musculares. A RM auxilia nessa diferenciação. O edema é mais prevalente em miopatias inflamatórias, enquanto a infiltração adiposa e a atrofia muscular são mais comuns em distrofias musculares [23, 24].

Tabela 3

A ENMG é um passo importante na investigação de miopatias. Nesse caso, espera-se um estudo de condução nervosa normal, sugerindo acometimento primário do músculo. Além disso, o exame pode confirmar a presença de miopatia com achados específicos, sugerir o melhor músculo para biópsia e acompanhar a atividade da doença e a progressão.

A RM de coxas revelou hipotrofia e lipossubstituição dos ventres musculares, com acometimento predominante do músculo vasto intermédio, porções distais do adutor magno, semimembranoso e cabeça longa do bíceps femoral, bilateralmente. Os achados são compatíveis com miopatia inflamatória crônica ou de origem metabólica. A presença do sinal da bandeira apontada na seta é demonstrada na figura 2 e se relaciona com miosite por corpúsculos de inclusão.

Figura 2

A ENMG evidenciou padrão miopático com sinais de sofrimento crônico das fibras musculares. Houve também discreta sobreposição de alterações neurogênicas, sugerindo possível componente misto miopático e neuropático.

Na miosite por corpúsculos de inclusão, a ENMG geralmente demonstra um padrão miopático clássico: potenciais de unidade motora de baixa amplitude, curta duração e recrutamento precoce. Esses achados são vistos especialmente em quadríceps, flexores profundos dos dedos e tibial anterior.

É comum a coexistência de achados neurogênicos, como fibrilações, ondas positivas e potenciais de unidade motora de maior amplitude e duração, atribuídos à reinervação colateral em áreas de destruição muscular crônica. Esse padrão misto pode simular neuropatias axonais ou mesmo esclerose lateral amiotrófica, particularmente em idosos, embora a condução nervosa permaneça preservada. Assim, o exame reflete a sobreposição de dano miopático ativo e reorganização compensatória, sendo essencialmente compatível com o caráter crônico, degenerativo e refratário da doença [25].

O quadro sugere fortemente miosite por corpos de inclusão, mas a biópsia muscular continua importante. A análise histopatológica permite confirmar essa condição e excluir outras miopatias inflamatórias (polimiosite e dermatomiosite) que podem mimetizar o quadro inicial, mas apresentam resposta clara à imunossupressão. Portanto, a biópsia muscular confirma o diagnóstico e orienta decisões terapêuticas.