Tratamento do Câncer de Mama Não Metastático

Para o planejamento terapêutico, deve-se classificar a neoplasia adequadamente (com parâmetros histológicos, moleculares e genéticos) e estadiar a doença.

Classificação histológica

Os tumores de mama são divididos em 19 subtipos histopatológicos. Destes, os mais frequentes são o carcinoma invasivo de tipo não especial ou CINE (anteriormente chamado de carcinoma ductal invasivo ou CDI), com 75 a 80% dos casos, e o carcinoma lobular invasivo (CLI), que representa 10 a 15% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38151327/).

Apesar da relevância histórica, dados atuais sugerem que as informações moleculares e o estadiamento são fatores prognósticos mais importantes. A classificação histológica vem perdendo espaço como fator de decisão terapêutica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38672591/).

Classificação molecular e genética

Baseada na presença de receptores de estrogênio (RE) e de progesterona (RP), na amplificação da expressão de HER2, e no índice proliferativo, avaliado pelo Ki-67. Na prática, essas análises são realizadas por testes imuno-histoquímicos e, conforme os resultados, os tumores são divididos em 4 grupos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/):

• HER2-enriquecido: amplificação do HER2, com ou sem receptores de estrogênio e progesterona. Corresponde a 13–15% dos casos.
• Luminal A: receptores de estrogênio e progesterona positivos e Ki-67 inferior à 14%. Grupo mais comum, com 60–70% dos casos. 
• Luminal B: receptor de estrogênio positivo, progesterona positivo ou negativo, e Ki-67 igual ou superior à 14%. Segundo em frequência, com 10–20%.
• Triplo-negativos: ausência de receptores hormonais e de amplificação do HER2. Representa 10-15% dos tumores.

Mais detalhes sobre os tipos moleculares estão descritos na tabela 2.

Cerca de 10% dos cânceres de mama estão associados a síndromes genéticas hereditárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Há indicação de testes para mutações germinativas, principalmente nos genes BRCA 1 e 2, nas seguintes situações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38175972/):

• Diagnóstico antes dos 65 anos
• Pacientes com tumores triplo-negativos
• Histórico pessoal ou familiar suspeito para síndromes genéticas
• Sexo masculino

Estadiamento

O estadiamento segue os critérios da American Joint Committee on Cancer (AJCC). Utiliza-se a letra T para tamanho e infiltração, N para linfonodos e M se houver metástase à distância. 

Não há consenso absoluto sobre quando exames de imagem para estadiamento devem ser solicitados. A realização de tomografia de tórax, imagem do abdome (ultrassom, tomografia ou ressonância) e cintilografia óssea é indicada quando existem achados que aumentam o risco de metástase, como: 

• Linfonodos clinicamente acometidos (exame físico ou exame complementar com linfonodomegalia suspeita).
• Tumores maiores do que 5 cm.
• Tumores HER2-enriquecidos ou triplo-negativos (subtipos com maior agressividade).
• Achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de metástases (como dores ósseas e elevação de fosfatase alcalina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

A ressecção cirúrgica é parte fundamental do tratamento curativo, e envolve a remoção do tumor primário e dos linfonodos regionais, quando acometidos. 

Cirurgia do tumor primário

A proposta cirúrgica do tumor primário pode ser a mastectomia total ou uma cirurgia conservadora da mama. Por motivos históricos, o termo quadrantectomia ainda pode ser visto como sinônimo de cirurgia conservadora da mama, mas, na prática atual, o volume de ressecção costuma ser menor que um quadrante.

O objetivo da cirurgia é garantir sobrevida livre de doença com o menor grau de sequelas físicas. Pesquisas vêm reforçando a eficácia das cirurgias conservadoras, reduzindo taxas de esvaziamentos axilares e mastectomias extensas que eram realizadas antigamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39966355/).

A maioria das mulheres que realiza cirurgia conservadora necessita de radioterapia. Isso reduz o risco de recorrência local e melhora a sobrevida global e específica do câncer de mama.
 
A figura 1 demonstra as principais formas de abordagem cirúrgica mamária e axilar. 

Ressecção dos linfonodos regionais

A decisão de ressecar os linfonodos regionais depende do acometimento neoplásico de cadeias linfonodais próximas ao tumor. A detecção desse acometimento pode ser feita por exame físico e ou de imagem ou através da pesquisa do linfonodo sentinela. 

Em casos de linfonodomegalia identificada através do exame clínico ou de imagem, a biópsia do linfonodo suspeito deve ser realizada. Para os casos em que não há linfonodomegalia identificável, a pesquisa do linfonodo sentinela deve ser considerada junto à abordagem cirúrgica da mama.

A pesquisa do linfonodo sentinela visa reduzir a morbidade cirúrgica, evitando a ressecção dos linfonodos em alguns casos. Ela é realizada através da ressecção do primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática do tumor e esse linfonodo é avaliado durante o procedimento cirúrgico. Caso exista evidência de progressão da doença para o linfonodo, é realizado o esvaziamento linfonodal axilar. Se o linfonodo não exibir sinais de acometimento, o esvaziamento axilar não é realizado.

Estudos recentes sugerem segurança em abordagens cirúrgicas ainda mais conservadoras, sem necessidade de pesquisa do linfonodo sentinela. O estudo INSEMA, publicado em dezembro de 2024 no New England Journal of Medicine (NEJM), apresentou dados preliminares de segurança com uma estratégia de poupar pacientes de menor risco da pesquisa do linfonodo sentinela. As pacientes do estudo tinham estadiamento T1 ou T2 com tamanho tumoral ≤ 5 cm e sem evidências de acometimento linfonodal por imagem ou exame clínico. Os resultados do estudo estão em discussão e as recomendações atuais mantêm a avaliação axilar como o padrão terapêutico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39665649/).

Radioterapia adjuvante

No cenário de neoplasia de mama inicial, a radioterapia pode ser utilizada para irradiar a mama e a cadeia linfonodal:

• Mama: em casos de cirurgia conservadora ou infiltração cutânea.
• Cadeia linfonodal: em casos de acometimento linfonodal, independentemente se a cirurgia foi uma mastectomia radical ou uma cirurgia conservadora. A radioterapia de cadeia linfonodal pode ser considerada mesmo após esvaziamento linfático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/).

É o subtipo mais comum, com coortes sugerindo que representa mais de 60% dos casos de câncer de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16757721/). Os tumores luminais são classicamente definidos por sua expressão de receptores hormonais para estrogênio e/ou progesterona. O tratamento sistêmico de tumores luminais varia dentro de cinco opções:

• Hormonioterapia adjuvante;
• Terapia de supressão ovariana;
• Inibidores da PARP;
• Inibidores da CDKs 4/6;
• Quimioterapia.

Hormonioterapia

A hormonioterapia adjuvante é o pilar do tratamento sistêmico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Existem dois grupos principais de medicamentos: os inibidores da aromatase (IA) e os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM).

Os IA incluem o exemestano, letrozol e anastrozol. Atuam reduzindo a produção periférica de estrogênio e, desta forma, só podem ser utilizados em pacientes na pós-menopausa. O SERM habitualmente utilizado no tratamento de câncer de mama é o tamoxifeno. Costuma ser a escolha em pacientes na pré-menopausa.

Supressão ovariana

A supressão ovariana associada à hormonioterapia deve ser considerada para pacientes na pré-menopausa que apresentem doença de maior risco de recidiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Critérios para maior risco de recidiva e indicação de supressão ovariana incluem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38865794/):

• Pacientes jovens (< 40 anos).
• Número de linfonodos acometidos.
• Tamanho do tumor (> 2 cm).
• Decisão por quimioterapia adjuvante.

A supressão ovariana pode ser feita com ooforectomia bilateral, radioterapia ovariana ou uso de agonistas do GnRH (ex. leuprorrelina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/). Esta modalidade está associada com aumento de sintomas vasomotores como fogachos, risco de osteoporose e impacto na qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/).

Inibidores da PARP e inibidores da CDKs 4/6

Os inibidores da PARP e os inibidores das CDKs 4/6 podem ser utilizados em associação com hormonioterapia em pacientes com maior risco de recidiva. As indicações detalhadas para o uso de Inibidores da PARP e das CDKs 4/6 estão contempladas na Diretriz da Sociedade Europeia de Oncologia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/) e em seus respectivos estudos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954927/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38507751/).

O uso adjuvante de inibidores da PARP (por exemplo, olaparibe) está associado com diminuição de mortalidade e aumento de sobrevida livre de doença em pacientes selecionados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Quando indicado, deve ser mantido por um ano associado às demais terapias sistêmicas (hormonioterapia e/ou quimioterapia) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/). Entre os critérios para utilizar o olaparibe, está a presença de mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas do BRCA1 e BRCA2.

Os inibidores das CDKs 4/6 (abemaciclibe e ribociclibe) estão relacionados com menores taxas de recorrência em pacientes com receptores hormonais positivos (luminais A ou B) associados a HER2 negativo e carga tumoral significativa. O uso deve ser associado à hormonioterapia por pelo menos dois anos.

Quimioterapia

A decisão de quimioterapia nos subtipos luminais depende de características relacionadas ao tumor e sua análise de risco genômico.

A quimioterapia neoadjuvante deve ser considerada em pacientes com lesão grande em relação ao tamanho mamário, carcinomas inflamatórios de mama ou acometimento linfonodal extenso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Já a quimioterapia adjuvante é feita quando os critérios para o uso neoadjuvante não são preenchidos e há risco de recidiva pós-cirúrgica maior ou igual a 10%. Esse risco pode ser estimado utilizando critérios patológicos e complementado com a análise de risco genômico, avaliada por testes específicos, como o Oncotype Dx (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29860917/).

Os esquemas mais utilizados são com docetaxel e ciclofosfamida (esquema TC), ou doxorrubicina com ciclofosfamida, seguida do paclitaxel (esquema AC-T) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/). A tabela 3 organiza os principais efeitos adversos dos medicamentos utilizados no tratamento sistêmico do câncer de mama.

Cânceres de mama com hiperexpressão de HER2 representavam o grupo de pior prognóstico antes da descoberta dos tratamentos direcionados a essa via (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895921/).

A quimioterapia neoadjuvante está indicada quando os tumores apresentam mais do que 2 cm ou há acometimento linfonodal. O esquema neoadjuvante mais utilizado é a combinação de docetaxel e carboplatina, com as terapias-alvo anti-HER2 trastuzumabe e pertuzumabe (esquema TCHP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). 

Conforme o resultado anatomopatológico da peça cirúrgica, há indicação de manter o uso do trastuzumabe e do pertuzumabe (HP) por 1 ano, quando houver resposta completa do tumor (resposta patológica completa). Se for identificada doença residual, o recomendado é substituir os inibidores HER-2 pelo conjugado anticorpo-droga trastuzumabe-emtansina (T-DM1), após a cirurgia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Para os tumores com menos de 2 cm e sem metástases linfonodais, a cirurgia é o tratamento inicial. Ela deverá ser seguida de tratamento adjuvante com paclitaxel e trastuzumabe (TH) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Quando o tumor apresenta receptores hormonais em conjunto com o HER2, há indicação de combinar hormonioterapia, como nos tumores luminais, ao tratamento adjuvante.

Subtipo molecular de pior prognóstico, principalmente pela ausência de alvos terapêuticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30559169/). Devido à gravidade, a abordagem dos triplo-negativos costuma ser agressiva, com indicação de tratamento neoadjuvante para os tumores com mais de 1 cm e/ou com linfonodos positivos. O esquema padrão é a combinação de doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, carboplatina e pembrolizumabe (esquema AC-TC + pembro). Após a cirurgia, o pembrolizumabe é mantido até completar 1 ano. Quando houver presença de doença residual na peça cirúrgica, alguns serviços recomendam combinar olaparibe, para os BRCA1 ou 2 mutados, ou a capecitabina, ao tratamento adjuvante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Quando a doença é inferior a 1 cm, a cirurgia pode ser a abordagem inicial, devendo ser seguida de quimioterapia adjuvante com os esquemas AC-T ou TC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).