Hipercalcemia: Protocolo Diagnóstico e Atualizações

Hipercalcemia pode afetar até 1% da população geral e ocorre em 1% das admissões hospitalares [1,2]. A apresentação clínica varia desde um achado laboratorial assintomático até manifestações graves, como arritmias. Cerca de 90% dos casos são causados por hiperparatireoidismo primário ou hipercalcemia da malignidade [3]. Este tópico aborda a investigação diagnóstica da hipercalcemia.

Interpretação de cálcio sérico elevado

Os níveis de cálcio no sangue são medidos em duas formas principais: cálcio total e cálcio ionizado (livre). O cálcio total quantifica todo o cálcio presente no sangue, incluindo tanto a fração ligada a proteínas (principalmente à albumina) quanto a fração fisiologicamente ativa não ligada (ionizada). O cálcio ionizado mede especificamente a forma livre e biologicamente ativa do cálcio que não está ligada a proteínas ou ânions.

Hipercalcemia é geralmente definida por um valor de cálcio total acima de 10,0 mg/dL [4]. A Endocrine Society adota um valor um pouco maior, de 10,8 mg/dL [5]. Quando medido o cálcio iônico livre, o valor considerado elevado é > 5,5 mg/dL ou 1,3 mmol/L.

Em valores de cálcio total, a hipercalcemia pode ser definida como leve (≤ 12,0 mg/dL), moderada (entre 12 e 14 mg/dL) e grave (≥ 14 mg/dL) [4]. Os valores de referência e a conversão entre cálcio total e ionizado estão na tabela 1.

Gravidade e equivalência entre cálcio total e ionizado.

Quando o cálcio total é dosado em pacientes com hipoalbuminemia (< 4,0 g/dL), o valor pode ser subestimado. Isso ocorre porque a fração de cálcio ligada à proteína diminui, apesar de o cálcio ionizado (fisiologicamente ativo) permanecer inalterado. Para evitar essa interferência, em pacientes com hipoalbuminemia recomenda-se dosar o cálcio iônico.

Na ausência do cálcio iônico, tradicionalmente recomenda-se utilizar fórmulas de correção, como a seguinte:

Cálcio corrigido = cálcio total + 0,8 x (4 - albumina)

Como exemplo, em um paciente com cálcio total de 10 mg/dL e albumina de 2 g/dL, o cálcio corrigido seria de 11,6 mg/dL.

Apesar do uso comum dessa fórmula, evidências recentes sugerem que o cálcio ajustado pela albumina (ou “cálcio corrigido”) não reflete de forma confiável o cálcio ionizado e pode, na verdade, aumentar o risco de classificação incorreta [6-9]. Mesmo em pacientes com hipoalbuminemia, o cálcio total não ajustado pode apresentar melhor correlação com o cálcio iônico do que o cálcio corrigido por fórmulas tradicionais [10,11]. Por isso, quando o cálcio iônico não estiver disponível, uma opção sugerida atualmente é evitar a correção automática e interpretar o cálcio total com base no contexto clínico.

O achado laboratorial de hipercalcemia deve levar às seguintes ações tabela 2:

Confirmação com nova dosagem, idealmente de cálcio ionizado.
Revisão de exames prévios, para determinar a temporalidade do quadro.
Pesquisa de sintomas de hipercalcemia (constipação, náuseas, poliúria, confusão, fadiga).
Pesquisa de achados que sugiram etiologias, como neoplasias, doenças granulomatosas, medicamentos/suplementos e história familiar.

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Primeiro passo: dosagem do PTH

Após confirmar a hipercalcemia, o primeiro passo na investigação é dosar o paratormônio (PTH) sérico (fluxograma 1). Isso permite distinguir a hipercalcemia em PTH-dependente e PTH-independente.

[tabela id=1372 index=3]

Em condições fisiológicas normais, o cálcio sérico elevado deve suprimir a secreção de PTH por feedback negativo. Assim, a resposta esperada durante a hipercalcemia é um valor de PTH abaixo da faixa de referência. Um valor de PTH na faixa de referência em um paciente com hipercalcemia é considerado “inapropriadamente normal” e sugere secreção autônoma de PTH.

Dessa maneira, a interpretação é que se o PTH estiver elevado ou na faixa de referência (inapropriadamente normal) considera-se a hipercalcemia como PTH-dependente. O hiperparatireoidismo primário é a principal hipótese nesses casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25162666/).

Um PTH suprimido (< 20 pg/mL) caracteriza uma hipercalcemia PTH-independente. A principal causa é a hipercalcemia relacionada à malignidade. Outras etiologias são intoxicação por vitamina D e doenças granulomatosas.

A dosagem de PTH é relevante mesmo em pacientes com câncer conhecido e hipercalcemia, pois até 21% dos pacientes com hipercalcemia da malignidade apresentam hiperparatireoidismo primário concomitante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7708588/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3336214/). O raro carcinoma de paratireoide pode produzir PTH, porém habitualmente apresenta valores maiores do que o esperado para o hiperparatireoidismo primário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15889214/). Outros tumores como os neuroendócrinos e de ovário podem produzir PTH ectópico, levando a síndrome semelhante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/).

Hipercalcemia grave (> 14 mg/dL) em pacientes sem etiologia definida aumenta substancialmente a suspeita de malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36545746/). Em uma coorte de pacientes admitidos em pronto-socorro com hipercalcemia grave, 40% deles tinham etiologia neoplásica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37191138/).

As relações cloro/fósforo (Cl/P) e cálcio/fósforo (Ca/P) podem auxiliar a distinguir uma hipercalcemia em PTH-dependente e PTH-independente quando a dosagem direta do PTH não está disponível. A relação Cl/P é estudada há mais tempo, com trabalhos antigos e recentes indicando que um valor ≥ 33–34 (cloreto em mEq/L e fosfato em mg/dL) sugere hiperparatireoidismo com sensibilidade e especificidade maiores que 90% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1155729/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/521012/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14964541/). A acurácia é maior quando a fosfatase alcalina está acima de 90 U/L (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28687737/). Valores de cálcio e PTH próximos da normalidade e disfunção renal podem interferir no desempenho dessa relação. A relação Ca/P também é uma ferramenta nesse sentido e pode ser superior à relação Cl/P em casos limítrofes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746759/). Valores de Ca/P acima de 2,55 (quando ambos estão em mmol/L) ou acima de 3,3–3,56 (quando ambos estão em mg/dL) sugerem hiperparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32236819/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30796757/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38129742/).

Hipercalcemia PTH-dependente

Em pacientes com hipercalcemia e PTH normal ou elevado, a principal hipótese é o hiperparatireoidismo primário. A hipercalcemia associada ao hiperparatireoidismo costuma ser leve (< 12 mg/dL), com evolução insidiosa e poucos sintomas, sendo mais frequente em contextos ambulatoriais. O PTH está francamente elevado (> 60 pg/mL) em cerca de 80% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36282253/).

Um PTH francamente elevado se deve a hiperparatireoidismo na maioria dos casos. As principais causas de hiperparatireoidismo são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15746845/):

Adenoma solitário de paratireoide: mais comum, responde por 80–85% dos casos de hiperparatireoidismo.
Doença multiglandular: mais de um adenoma ou hiperplasia de paratireoides. Ocorre em 10–20% dos casos. Síndromes genéticas, como neoplasia endócrina múltipla e síndrome do hiperparatireoidismo associado a tumor de mandíbula ou maxila, podem se manifestar dessa maneira.
Carcinoma de paratireoide: raro, menos de 1% dos casos.

Após o diagnóstico de hiperparatireoidismo, pacientes sintomáticos tem indicação de intervenção cirúrgica. Quando o diagnóstico é feito em pacientes assintomáticos, exames adicionais podem ser realizados para avaliar se há benefício com a cirurgia. Exames de imagem das paratireoides não devem ser realizados para fins diagnósticos, mas para planejamento cirúrgico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36245251/).

PTH inapropriadamente normal

Na presença de PTH inapropriadamente normal ou discretamente elevado, sobretudo em pacientes jovens (< 30 anos) ou com história familiar, deve-se considerar a hipótese de hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF). A HHF é um distúrbio genético associado à maior reabsorção tubular de cálcio. O diagnóstico é feito por calciúria de 24 horas, que costuma ser < 100 mg/24h. Para garantir a acurácia, o paciente deve estar com vitamina D ≥ 20 ng/mL e sem tiazídicos durante o exame. As principais diferenças entre hiperparatireoidismo primário e HHF estão resumidas na tabela 3.

[tabela id=1373 index=4]

Hipercalcemia PTH-independente

A presença de PTH suprimido (< 20 pg/mL) caracteriza uma hipercalcemia PTH-independente. A principal causa é a hipercalcemia da malignidade, que pode ocorrer por quatro mecanismos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/):

Produção de peptídeo relacionado ao PTH (PTHrP).
Reabsorção óssea local (metástases).
Aumento da 1,25-OH-vitamina D (calcitriol).
Produção ectópica de PTH verdadeiro (neste caso, o PTH estará elevado).

As neoplasias mais frequentemente associadas são de pulmão não pequenas células, mama, carcinoma de células escamosas, ovário, urotélio, mieloma e linfomas T (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/).

O PTHrP mimetiza a ação do PTH, promovendo reabsorção óssea e hipofosfatemia. Ele está elevado em 38% dos casos de hipercalcemia da malignidade e pode coexistir com aumento de calcitriol em até 30% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19168044/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706788/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31841590/). O exame pode ser solicitado quando existe uma hipercalcemia PTH-independente sem uma neoplasia avançada conhecida. O PTHrP não deve ser solicitado em pacientes com câncer avançado diagnosticado e dosagem de PTH e 25-OH-vitamina D baixa. Sua utilidade é limitada pela falta de padronização, custo e baixa sensibilidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1424107/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578690/).

A hipercalcemia da malignidade deve ser tratada prontamente se for sintomática ou se cálcio total ≥ 14 mg/dL. Sua ocorrência é um marcador de mau prognóstico, com sobrevida mediana de 25 a 52 dias após o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25719931/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259965/). Veja mais em "Tratamento da Hipercalcemia da Malignidade".

Outro mecanismo de hipercalcemia PTH-independente é a produção exacerbada de calcitriol por aumento da atividade da enzima 1-alfa-hidroxilase. Esse fenômeno pode ocorrer em linfomas e doenças granulomatosas como sarcoidose, tuberculose, histoplasmose, leishmaniose e reações a corpos estranhos (ex.: síndrome ASIA, próteses ortopédicas). A elevação do calcitriol propicia maior absorção de cálcio no intestino e no rim, levando à hipercalcemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23979953/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32910219/).

Causas menos comuns

Após afastar hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia da malignidade, outras causas menos comuns devem ser consideradas (fluxograma 1).

Distúrbios associados à vitamina D são uma possibilidade nesses casos. Deve-se dosar os metabólitos da vitamina e revisar o histórico de uso de suplementos, vitaminas e medicamentos manipulados. A intoxicação por vitamina D exógena se associa, em geral, a níveis de 25-OH-vitamina D > 150 ng/mL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17634462/). A hipervitaminose A também é uma causa possível de hipercalcemia, embora menos comum.

Excluídos os distúrbios associados à vitamina D, uma hipótese seguinte é o mieloma múltiplo. Essa possibilidade pode ser investigada com eletroforese de proteínas, imunofixação e cadeias leves livres. Veja mais em "Gamopatias Monoclonais e Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS)".

A hipercalcemia da imobilização é rara, mas pode ocorrer em pacientes acamados por longos períodos, por aumento da reabsorção óssea. É um diagnóstico de exclusão. O hipertireoidismo também é uma causa rara e pode ser avaliado com dosagem de TSH.

Entre os medicamentos, os tiazídicos são frequentemente associados à hipercalcemia. Contudo, hipercalcemia durante o uso dessas drogas não garante que o medicamento seja o único responsável pelo achado. Um estudo encontrou que 24% dos pacientes mantiveram hipercalcemia mesmo após a suspensão, sendo posteriormente diagnosticados com hiperparatireoidismo primário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26751196/). Nesses casos, se a hipercalcemia se mantiver após a suspensão do tiazídico, a investigação deve prosseguir normalmente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36282253/).

Outras medicações associadas incluem lítio, teriparatida, abaloparatida, inibidores de checkpoint e, mais recentemente, os inibidores de SGLT2 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35097199/).

O "Caso Clínico #8" aborda um caso clínico de hipercalcemia.