Influenza Grave: Tratamento Medicamentoso

O uso de antivirais, como oseltamivir, é recomendado por diretrizes para pacientes hospitalizados com infecção por influenza. Contudo, existe dúvida sobre o benefício dessa intervenção. O JAMA Network Open publicou em junho de 2025 um estudo que avaliou o uso de oseltamivir em pacientes hospitalizados por influenza [1]. Esse tópico revisa o tratamento farmacológico de influenza grave.

Influenza grave: manifestações clínicas

As manifestações clínicas mais comuns de influenza são febre de início súbito, astenia, secreção nasal e dor de garganta [2]. Os sintomas podem ser agrupados no conceito de síndrome gripal (tabela 1). Outros vírus respiratórios, como SARS-CoV-2, vírus sincicial respiratório, metapneumovirus e parainfluenza, causam sintomas semelhantes e não há como distingui-los clinicamente [3,4].

Definições e fatores de risco para complicações por Influenza e síndrome gripal.

Alguns pacientes podem ter manifestações graves de influenza, como pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA ou SARA), pneumonia bacteriana secundária, sepse, miocardite e rabdomiólise [5,6]. Fatores de risco selecionados para complicações por influenza estão na tabela 1. Veja mais sobre SDRA em "Nova Definição de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA)".

O termo síndrome respiratória aguda grave (SRAG) é utilizado para descrever complicações associadas a vírus respiratórios, incluindo influenza (tabela 1), e difere dos critérios para SDRA mencionados anteriormente (https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/svsa/influenza/guia-de-manejo-e-tratamento-de-influenza-2023). Pacientes com SRAG devem ser internados, independente de etiologia. Adicionalmente, a notificação compulsória do evento deve ser realizada para identificar picos de infecção virais e monitorar novos vírus potencialmente epidêmicos.

Da janeiro a junho de 2025, foram notificados mais de 119.000 casos de SRAG no Brasil. Em 52% dos casos, foi identificado algum vírus. O vírus da influenza A foi o mais identificado entre os adultos. A sazonalidade da influenza varia conforme a região do Brasil. No sul do país, há um pico durante os meses de inverno, mas estados do nordeste podem ter pico em época de chuvas (março a maio) [7]. Estados do centro-oeste e da região amazônica podem não apresentar pico sazonal.

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Oseltamivir para pacientes hospitalizados por influenza

Recomendação das diretrizes

O guia de tratamento de influenza do Ministério da Saúde de 2023 e as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2024 e da Infectious Disease Society of America (IDSA) de 2018 recomendam o uso de oseltamivir para pacientes hospitalizados por influenza (https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/svsa/influenza/guia-de-manejo-e-tratamento-de-influenza-2023,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39374347/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30566567/). A tabela 2 organiza os critérios para tratamento com oseltamivir de cada uma dessas referências.

[tabela id=1392 index=2]

Evidências

Existe dúvida sobre o benefício do oseltamivir em pacientes hospitalizados por influenza. O único ensaio clínico randomizado que comparou oseltamivir com terapia de suporte não conseguiu o número de pacientes inicialmente definido e, portanto, não encontrou diferença de desfecho em pacientes hospitalizados por influenza (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659754/). Uma revisão sistemática e meta-análise em rede de 2024 publicada no Lancet incluindo oito estudos sugere que o uso de oseltamivir pode diminuir o tempo de hospitalização, mas com baixa certeza da evidência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39181595/).

Em junho de 2025 foi publicado no JAMA Network Open um estudo retrospectivo para avaliar o impacto do uso de oseltamivir em pacientes hospitalizados por influenza (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40493366/). Foram incluídos 11.073 pacientes de uma base de dados de hospitais do Canadá, 7.632 no grupo oseltamivir e 3.441 no grupo suporte. O estudo usou a metodologia do target trial emulation e o desfecho primário foi mortalidade hospitalar.

O uso de oseltamivir foi associado a menor mortalidade hospitalar. Dos pacientes que usaram oseltamivir, 3,5% morreram, comparado a 4,6% dos pacientes no grupo suporte, diferença estatisticamente significativa. Também diminuíram outros desfechos secundários, como transferência para UTI em 48 horas após a admissão e readmissão dentro de 30 dias. O resultado se assemelha aos estudos observacionais prévios.

O estudo possui limitações e seus resultados devem ser avaliados com cautela. O número de coinfecções bacterianas foi maior no grupo suporte e o uso de antibióticos foi menor nesse grupo, podendo justificar a diferença de mortalidade. A porcentagem de coinfecção com vírus sincicial respiratório também foi maior no grupo suporte (0,8 vs 0,4%).

Apesar dos resultados, ainda são necessários estudos randomizados para delimitar melhor a eficácia do oseltamivir em pacientes hospitalizados por influenza. Com a evidência atual, a conduta padrão é prescrever oseltamivir nesse contexto, mesmo com a incerteza.

O uso de oseltamivir em pacientes ambulatoriais foi discutido em "Oseltamivir na Infecção por Influenza".

Antibióticos em pacientes hospitalizados por influenza

Recomendação de diretrizes

A IDSA sugere investigar e tratar empiricamente pneumonia bacteriana em pacientes com influenza nas seguintes situações:

Pacientes que se apresentam com doença grave (hipotensão, pneumonia extensa e insuficiência respiratória).
Pacientes que apresentaram piora clínica após uma melhora inicial.

Em pacientes que não apresentam melhora após três a cinco dias, outras causas devem ser investigadas, entre elas pneumonia bacteriana.

Com relação à escolha de antimicrobianos, a diretriz de pneumonia da IDSA sugere que o tratamento de pneumonia não deve ser modificado em pacientes com influenza. Contudo, alguns estudos descrevem maior risco de infecção por Staphylococcus aureus, incluindo isolados resistentes a oxacilina (MRSA), nessa população (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511131/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16707043/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18801595/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534715/). Esses dados são principalmente dos Estados Unidos e faltam dados do Brasil. Devido ao risco de infecção por MRSA, alguns autores sugerem cobertura empírica de MRSA (com vancomicina ou linezolida, por exemplo) em pacientes com pneumonia bacteriana associada a influenza, especialmente em pacientes críticos, com evolução rápida ou com evidência radiológica de pneumonia necrotizante.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18801595/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30566567/)

Identificando coinfecção bacteriana

A infecção bacteriana secundária é uma complicação comum de pacientes com infecção grave por influenza. Essa complicação foi identificada em estudos com amostras post-mortem de pandemias. Na pandemia de influenza A de 2009, 29–55% dos pacientes apresentavam achados de infecção bacteriana secundária (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19798021/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20121613/).

Discernir pacientes que tem coinfecção bacteriana daqueles que têm somente influenza é difícil na prática. Não existem achados clínicos, escores ou exames acurados para fazer essa diferenciação com segurança.

Clinicamente, a coinfecção bacteriana está mais associada com choque e necessidade de ventilação mecânica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511131/).

Com relação a exames laboratoriais, uma revisão sistemática e meta-análise de 2014 encontrou que uma procalcitonina < 0,5 mcg/L apresenta valor preditivo negativo de 82%, com razão de verossimilhança negativa de 0,27 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612487/). O valor preditivo positivo foi de 59% e a razão de verossimilhança positiva de 1,84. Os pacientes não eram imunossuprimidos e não apresentavam infecção hospitalar. Outros estudos encontraram resultados similares. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22672284/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26702737/)

A proteína C reativa (PCR) parece aumentar mais em pacientes com coinfecção bacteriana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612487/). No estudo de procalcitonina, a mediana de PCR em pacientes com influenza foi de 108 mg/L, comparado com 213 mg/L em pacientes com coinfecção bacteriana. Contudo, alguns pacientes somente com influenza apresentaram valor de PCR próximo de 200 mg/dL, enquanto outros com coinfecção exibiram valores menores que 100 mg/L, dificultando a determinação de um valor que discrimine as duas situações. Outros estudos também encontraram que a PCR não é um bom exame para discriminar entre as duas condições (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810263/).

Além de provas inflamatórias, alguns estudos tentaram diferenciar as duas condições por alterações na tomografia. Um estudo encontrou que, em pacientes com infecção por Streptococcus pneumoniae, os achados de impactação mucoide e consolidação eram mais frequentes, se comparados à infecção por influenza (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24834476/).

Apesar desses achados, não há uma forma clara de identificar coinfecção bacteriana em pacientes com influenza e essa é uma complicação comum em pacientes graves. É razoável o tratamento com antimicrobianos em pacientes em que há suspeita de pneumonia bacteriana (como consolidação em imagem, provas inflamatórias altas e piora após melhora inicial) e/ou em pacientes mais graves (aqueles com choque ou insuficiência respiratória).

Corticoides em pacientes hospitalizados por influenza

Recomendação

A diretriz da IDSA, da OMS e o guia de manejo do Ministério da Saúde recomendam não utilizar corticoides para tratamento de infecção grave por influenza.

Evidências

Uma meta-análise da Cochrane de 2019 com 30 estudos encontrou uma possível associação do uso de corticoides com aumento de mortalidade e infecções hospitalares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30798570/).

Essa associação foi vista em estudos observacionais e não foram encontrados estudos randomizados que avaliam o uso de corticoides em pacientes com infecção grave por influenza. Dados de estudos observacionais nesse contexto são suscetíveis ao viés de confusão por indicação. O corticoide pode ter sido indicado para os pacientes mais graves, que já morreriam mais, independentemente dessa intervenção. A revisão da Cochrane pontua que pacientes que usaram corticoides apresentavam quadros mais graves e/ou mais comorbidades (potenciais confundidores) e conclui que a certeza da evidência de benefício é muito baixa.

Essa relação de corticoide e infecção por influenza contrasta com o benefício encontrado em pneumonia grave, COVID-19 e SDRA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36942789/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876268/). Veja mais em "Atualizações no Manejo de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo" e "Corticoides na Pneumonia Adquirida na Comunidade".

Como há suspeita de malefício com o uso de corticoides, é prudente não utilizar para o tratamento de infecção grave por influenza. Caso exista indicação de corticoide por outra situação em que o benefício é claro, como em uma descompensação por asma, o uso não está contraindicado.