Sarcoidose Pulmonar: Diagnóstico e Novo Tratamento com Metotrexato

A diretriz da American Thoracic Society (ATS) refere que o diagnóstico de sarcoidose pulmonar envolve manifestações clínicas compatíveis, evidência de inflamação granulomatosa não-necrosante (nem sempre necessária) e exclusão de diagnósticos diferenciais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/).

Manifestações clínicas compatíveis

Aproximadamente 30% a 60% dos pacientes com sarcoidose pulmonar são assintomáticos e a suspeita nesses casos é feita a partir de achados incidentais de exames de imagem. Quando sintomáticos, os principais sintomas são tosse, dispneia, dor torácica e fadiga (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/). 

A radiografia de tórax auxilia o diagnóstico na presença de achados típicos da doença, como linfonodomegalia hilar bilateral e opacidades de predomínio em lobo superior, além de possuir valor prognóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31273209/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496176/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25274450/). A tabela 2 demonstra a classificação radiográfica de sarcoidose pulmonar. 

Evidência de inflamação granulomatosa não-necrosante

Nem todos os pacientes com suspeita de sarcoidose necessitam de biópsia para confirmação do diagnóstico. Na presença de linfonodomegalia hilar bilateral assintomática, a diretriz da American Thoracic Society não se posiciona quanto à recomendação de biópsia, porém sugere acompanhamento clínico se não realizada.

Se optado pela realização de biópsia dos linfonodos hilares, a recomendação é realizá-la por ecobroncoscopia (E-BUS). Outra opção é a biópsia por mediastinoscopia, que possui maior rendimento diagnóstico, porém é mais invasiva e com maiores riscos de complicações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/). 

A diretriz destaca duas apresentações clínicas que podem dispensar a necessidade de biópsia para o diagnóstico presuntivo de sarcoidose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/):

• Síndrome de Lofgren: febre de início agudo associada à linfonodomegalia hilar bilateral, eritema nodoso e/ou artropatia do tornozelo que se desenvolvem em dias a semanas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25274450/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31273209/). Possui bom prognóstico e resolução espontânea habitualmente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579238/).
• Lúpus pernio: placas violáceas e endurecidas, que acometem principalmente a face (nariz, bochechas, região perioral) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18032765/). Pode haver acometimento de seios nasais e do assoalho ósseo por extensão, e está associado à doença pulmonar grave e a pior prognóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25274450/).

Exclusão de diagnósticos diferenciais

A suspeita de sarcoidose pulmonar assume diversos diagnósticos diferenciais. Dentre eles, tuberculose e infecções fúngicas (histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose e aspergilose), outras doenças intersticiais pulmonares, como pneumonite de hipersensibilidade, e até mesmo linfomas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/).

Deve-se avaliar fatores de risco e epidemiologia e, em muitos casos, realizar testes microbiológicos direcionados (como culturas, sorologias, testes moleculares e antígenos urinários). Nos casos duvidosos, o diagnóstico histopatológico auxilia na elucidação, ainda que granulomas possam estar presentes nessas outras patologias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/). 

Ao realizar e/ou suspeitar do diagnóstico de sarcoidose pulmonar, recomenda-se avaliação da função pulmonar e investigação de manifestações clínicas em outros órgãos. Os testes adicionais recomendados e a periodicidade da realização encontram-se na tabela 3. 

A avaliação da enzima conversora de angiotensina (ECA) não auxilia no diagnóstico ou monitoramento do tratamento de sarcoidose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26563332/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268456/). Os valores podem estar elevados em cerca de 50% dos pacientes com sarcoidose pulmonar por aumento da secreção pelas células granulomatosas pulmonares, no entanto, a baixa acurácia diagnóstica não justifica a solicitação rotineira (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/).

O tratamento não é necessário para todos os pacientes com sarcoidose pulmonar. Existe a possibilidade de uma estratégia de observar e acompanhar (“watch and wait”) para os que não possuem grande prejuízo de função pulmonar e/ou qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31273209/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268456/). Sabe-se que a resolução espontânea pode ocorrer em 75–85% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31273209/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496176/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25274450/).

Pacientes com acometimento pulmonar importante são considerados de alto risco para perda funcional e possuem maior mortalidade. Deve-se iniciar tratamento em pacientes com (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140301/):

• Progressão de doença e piora da qualidade de vida e/ou
• Acometimento pulmonar com:
  • Capacidade vital forçada (CVF) e/ou capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) reduzidas.
  • Fibrose pulmonar. 
  • Hipertensão pulmonar. 

Atualmente, a primeira linha de tratamento é baseada em corticoides (especialmente prednisona), os quais demonstram melhora na função pulmonar, redução de sintomas e das anormalidades radiológicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15846612/). Habitualmente, doses baixas de prednisona, como 20 mg/dia, são suficientes para o tratamento, sem diferença de resposta em relação a doses maiores na maioria dos pacientes e com potencial de menos eventos adversos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37690784/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996733/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140301/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29137908/). Pacientes com apresentações mais agudas podem se beneficiar de doses de 40 mg/dia de prednisona inicialmente. O uso crônico de corticoides está associado a diversos eventos adversos, como ganho de peso, diabetes, osteoporose e hipertensão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285357/).

Para pacientes em uso de corticoides que apresentam intolerância ao tratamento por efeitos colaterais ou progressão da doença a despeito do uso do medicamento, o metotrexato é recomendado como segunda linha de terapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140301/). A dose é de 10 a 15 mg/semana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140301/). Veja mais em "Metotrexato para Doenças Auto-Imunes".

Apesar dessas recomendações, o nível de evidência para guiar a terapia é baixo. Faltam estudos randomizados prospectivos comparando opções de tratamento inicial. Alguns estudos sugerem que o metotrexato facilita o desmame de prednisona (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10746262/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23538719/). Para preencher essa lacuna de evidência, foi desenhado o estudo PREDMETH.  

O New England Journal of Medicine (NEJM) publicou em maio de 2025 o PREDMETH TRIAL, estudo multicêntrico realizado na Holanda comparando metotrexato e prednisona como primeira linha de tratamento para sarcoidose pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40387020/).

O trabalho foi randomizado, aberto e de não-inferioridade, incluindo 138 pacientes virgens de tratamento para randomização. Destes, 68 pacientes foram randomizados para o grupo metotrexato e 70 para o grupo prednisona. A prednisona foi iniciada em 40 mg/dia e reduzida a cada 4 semanas para 10 mg. O metotrexato foi iniciado com 15 mg/semana e aumentado em 5 mg por semana até uma dose máxima de 25 mg. O desfecho primário avaliado foi a variação da capacidade vital forçada (CVF) no início do tratamento e após as 24 semanas.

O grupo metotrexato apresentou melhora semelhante na função pulmonar em comparação aos pacientes no grupo prednisona (melhora de 6,2 contra 5,7 pontos percentuais na CVF prevista), porém com início de ação mais lento. A intervenção se associou a menor ganho de peso (1,1 contra 5,0 kg) e satisfação semelhante do paciente ao final do estudo.

Eventos adversos ocorreram em percentuais semelhantes em ambos os grupos. No grupo prednisona, ganho de peso, aumento de apetite e insônia foram os mais relatados. Já nos pacientes em uso de metotrexato, náusea, fadiga e alterações em exames de função hepática foram os eventos adversos mais comuns.

Uma limitação é que a variação de CVF encontrada após 24 semanas em ambos os grupos (aproximadamente 6%) é semelhante à variabilidade inerente à espirometria (5%). Além disso, o grupo metotrexato precisou de 24 semanas completas para atingir o benefício enquanto o grupo prednisona o atingiu em 4 semanas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40387029/), com redução de sintomas também nesse mesmo intervalo.

O metotrexato como primeira linha para o tratamento de sarcoidose pulmonar atingiu o critério de não-inferioridade à prednisona. Para a prática clínica, a impressão é de que o cenário futuro seja individualizar junto ao paciente a escolha do tratamento inicial, considerando a necessidade de controle mais rápido dos sintomas, como nos pacientes muito sintomáticos, e o perfil de efeitos colaterais dos medicamentos.