Bisfosfonatos

Indicação e doses

Os bisfosfonatos são indicados para os seguintes grupos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/,https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2025/relatorio-preliminar-pcdt-osteoporose/view):

• Pacientes com osteoporose pelo critério de densidade mineral óssea (T-escore ≤ −2,5).
• História de fratura por fragilidade (independente da densidade mineral óssea).
• Pacientes com alto risco de fratura pela avaliação clínica. Indicação que contempla pacientes com osteopenia (T-escore entre −1,0 e −2,5) e fatores de risco adicionais de fratura. O risco de fratura pode ser estimado com a calculadora FRAX.

Em pacientes com comorbidades, como doença renal crônica, ou de muito alto risco de fratura, outras opções terapêuticas podem ser preferíveis por maior eficácia ou segurança (como denosumabe e teriparatida). Veja mais em "Tratamento Farmacológico de Osteoporose Primária".

A dose habitual de cada fármaco está na tabela 1. 

Evidência de benefício

Ensaios clínicos demonstram que a maioria dos bisfosfonatos reduz fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25199883/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/). Entre as exceções, há o ibandronato, que reduziu somente fraturas vertebrais, sem efeito claro em fraturas não vertebrais ou de quadril (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15231010/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16339289/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047776/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18663402/). Muitos especialistas preferem outras opções de bisfosfonatos via oral por conta dessa limitação. O pamidronato tem sido menos utilizado para osteoporose, pois não demonstrou redução direta no risco de fratura e sua posologia intravenosa é menos conveniente que a do ácido zoledrônico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16357689/). 

De maneira geral, considera-se que os bisfosfonatos possuem eficácia similar entre si. Existem evidências que sugerem algumas diferenças entre esses fármacos, com destaque para:

• Alendronato semanal promoveu maior ganho de densidade mineral óssea que risedronato semanal, sem diferença em incidência de fraturas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15619680/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636120/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674078/).
• Ácido zoledrônico pode ser discretamente superior aos demais bifosfonatos para prevenção de fraturas vertebrais, de quadril e fraturas em geral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273112/). 

Uso após fratura de fragilidade

Há controvérsia sobre o momento ideal para início de bifosfonato nesse contexto. Os principais receios teóricos do início precoce são:

• Ao inibir a reabsorção óssea, poderia atrasar ou impedir a consolidação da fratura.
• Risco de confundir eventos adversos relacionados ao medicamento, como sintomas flu-like (ver mais em ‘Cuidados com o uso’), com complicações pós-operatórias, levando a maior tempo de internação hospitalar.
• Dificuldade no uso oral em pacientes acamados ou sob analgesia com opioides. 

O ensaio clínico HORIZON encontrou que iniciar ácido zoledrônico após duas semanas da fratura foi eficaz e seguro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21153021/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/). Essa é a conduta usualmente recomendada em diretrizes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/). 

Alguns especialistas questionam a necessidade de aguardar duas semanas para o início do uso e encorajam o uso ainda mais precoce. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados avaliou que o início do bisfosfonato no perioperatório de uma fratura de fragilidade é seguro quanto à consolidação e reduz novas fraturas, representando uma janela de oportunidade para maior adesão terapêutica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39115687/). 

Tempo de uso e pausa no tratamento (“drug holiday”)

As diretrizes sugerem avaliar a suspensão dos bisfosfonatos (também chamada de drug holiday) após três anos para drogas intravenosas ou cinco anos para drogas orais. Evidências apontam que, após o uso de bisfosfonatos por cinco anos (drogas orais) ou três anos (drogas intravenosas), há efeito residual em prevenção de fraturas não vertebrais e de quadril na maior parte dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161728/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17190893/). Por outro lado, o uso prolongado eleva o risco de fratura atípica do fêmur (veja mais em 'Cuidados com o uso'). 

As recomendações da American Society for Bone and Mineral Research são as mais utilizadas para definir quem pode se beneficiar de drug holiday, apesar de essa conduta não ser consensual (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26350171/). Segundo esta referência, o holiday deve ser considerado em pacientes com os três critérios a seguir:

• T-escore em fêmur total > −2,5.
• Ausência de fraturas antes ou durante o período de tratamento. 
• Risco de fraturas baixo ou intermediário, calculado pelo FRAX (https://abrasso.org.br/frax-brasil/).

Nas pessoas em que foi realizado o holiday, a reavaliação com densitometria e/ou marcadores de reabsorção óssea (como o CTX) deve ser feita a cada 2–4 anos, ou antes, se houver nova fratura. O objetivo da reavaliação é reiniciar a terapia com bisfosfonato se houver evidência de perda mineral óssea nos exames ou nova fratura de fragilidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/). 

Hipercalcemia

Os bisfosfonatos são utilizados para o tratamento nos seguintes cenários de hipercalcemia por aumento da reabsorção óssea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36545746/):

• Cálcio total corrigido maior ou igual a 14 mg/dL OU
• Hipercalcemia sintomática.

O ácido zoledrônico é preferível. Na sua indisponibilidade, utiliza-se o pamidronato. A resposta é atingida em dois a quatro dias e pode se manter por até um mês (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36545746/). Veja mais em “"Tratamento da Hipercalcemia da Malignidade".

Metástases ósseas e lesões líticas de mieloma múltiplo

No contexto oncológico, os bisfosfonatos são utilizados nos seguintes cenários:

• Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As evidências são mais robustas em pacientes com lesões líticas de mieloma ou metástases ósseas de neoplasias sólidas. Em pacientes com câncer de próstata sensível à castração, parece não existir benefício nesses eventos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782453/).
• Tratamento de hipercalcemia da malignidade.
• Prevenção de perda de massa óssea em pacientes em hormonioterapia de câncer de mama ou próstata. Essas indicações estão na tabela 2.
• Cuidado paliativo e alívio de sintomas. Melhoram o controle da dor óssea e a qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29082518/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12076438/).
• Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama. Duas metanálises encontraram benefícios em redução de recidiva, recidiva óssea, fraturas, mortalidade câncer de mama específica e mortalidade por todas as causas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26211824/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29082518/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37170778/). As principais diretrizes do tema divergem quanto à seleção de pacientes que se beneficiam dessa terapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28618241/,https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf).

Doença de Paget

Os bisfosfonatos são os fármacos de escolha, preferencialmente o ácido zoledrônico. São indicados na doença de Paget ativa, caracterizada por elevação de fosfatase alcalina ou atividade cintilográfica, em presença de (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406796/):

• Sintomas, sendo dor óssea o mais comum.
• Elevado risco de complicações, como lesões em coluna (risco de síndromes compressivas), ossos de carga (risco de fratura), crânio (risco de perda auditiva) ou regiões periarticulares (risco de osteoartrite secundária);
• Antes de cirurgias em sítios ativos (para reduzir o risco de sangramento). 

O uso de bisfosfonatos está associado à redução de atividade da doença e à melhora da dor e qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406796/). 

Avaliação pré-tratamento

Antes do início de qualquer bisfosfonato, deve-se avaliar os seguintes aspectos:

• Função renal: contraindicados se taxa de filtração glomerular menor que 35 mL/min/1,73 m2. 
• Cálcio sérico: hipocalcemia deve ser corrigida antes do início. 
• Consumo ou suplementação de cálcio e vitamina D: garantir ingesta adequada, para reduzir o risco de hipocalcemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686715/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16524863/). 
• Avaliação odontológica: realizar procedimentos com manipulação da gengiva (implantes ou extrações) e otimizar higiene antes do início do bifosfonato, reduzindo o risco de osteonecrose de mandíbula. 
• Doenças esofágicas: como esofagite, acalásia, estenoses, esôfago de Barrett e varizes esofágicas. Contraindicam a terapia oral, pelo risco elevado de irritação de mucosa pelos bisfosfonatos e por essas condições dificultarem a transferência efetiva de comprimidos. 
• Postura: contraindicada a terapia oral para pacientes que não podem ficar sentados e/ou em pé por 30 a 60 minutos devido ao risco de esofagite. 

Orientações para uso oral

A ingestão do comprimido deve ser em jejum e com grande quantidade de água. O jejum deve ser mantido por pelo menos 30 a 60 minutos com o paciente na posição em pé ou sentado. Essas orientações têm por objetivo tentar reduzir o risco de esofagite, garantindo o trânsito eficaz do medicamento até o estômago.

Exacerbação de sintomas de doença do refluxo gastroesofágico, esofagite e úlceras esofágicas são exclusivos das formulações orais. Ocorrem pela ação tópica deletéria sobre a mucosa. Os bisfosfonatos orais estão contraindicados em doenças esofágicas ou outras condições que impeçam a transferência efetiva de comprimidos da orofaringe para o estômago. Alguns especialistas também recomendam evitar a via oral em pacientes com reconstruções gastrointestinais em Y-de-Roux. Pacientes com doença do refluxo gastroesofágico, doença ulcerosa péptica ou dispepsia bem controladas podem utilizar bisfosfonatos via oral. Naqueles com contraindicação a via oral, bisfosfonatos intravenosos são uma alternativa.

Os sintomas flu-like são eventos adversos exclusivos dos bifosfonatos administrados por via intravenosa. Caracterizados por febre baixa, mialgia e artralgia até 72 horas após infusão, resolvem espontaneamente. Podem ser manejados com analgésicos simples e costumam ser mais brandos nas aplicações subsequentes. 

Alguns efeitos adversos são comuns a ambas as vias e incluem:

• Hipocalcemia.
• Dores musculoesqueléticas.
• Sintomas oculares (dor, conjuntivite, episclerite, uveíte).
• Osteonecrose de mandíbula.
• Fratura atípica do fêmur.
• Fibrilação atrial (controverso).

Osteonecrose de mandíbula

A osteonecrose de mandíbula (ou necrose avascular da mandíbula) costuma se manifestar com dor, edema, exposição óssea, infecções e fraturas patológicas. Pode ocorrer por diversas etiologias, mas é considerada uma complicação rara quando relacionada aos bifosfonatos, com 1 caso por 10 a 100 mil pessoas-ano tratadas para osteoporose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25414052/). 

Fatores de risco para a ocorrência durante o uso de bisfosfonatos são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033275/):

• Uso de bisfosfonatos intravenosos, em doses elevadas e por duração mais prolongada.
• Pessoas com câncer em terapia oncológica.
• Procedimentos com manipulação da gengiva ou próteses dentárias má adaptadas.
• Má higiene oral.
• Uso de glicocorticoides. 
• Presença de tabagismo, diabetes, hipertensão arterial ou artrite reumatoide.

A otimização da higiene oral é principal medida preventiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16873332/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300956/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033275/). 

Consensos de associações médicas e odontológicas americanas e brasileiras (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16873332/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300956/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033275/) concordam em não recomendar a suspensão de rotina dos bisfosfonatos antes de procedimentos odontológicos. A justificativa é não existirem estudos demonstrando que a suspensão diminui o risco desse evento e, mesmo em pacientes com fatores de risco, a ocorrência é rara. Outras medidas para a prevenção de osteonecrose pelos dentistas durante procedimentos são encorajadas, como assepsia e antissepsia otimizada, antibioticoprofilaxia, técnica cirúrgica minimamente invasiva e fechamento primário da lesão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300956/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033275/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16873332/). 

Fratura atípica do fêmur

As fraturas atípicas do fêmur são complicações raras. Estima-se uma ocorrência de 3,2 a 50 casos a cada 100.000 pessoas-ano tratadas para osteoporose. Acredita-se que a inibição excessiva do turnover ósseo leva a um acúmulo de microfraturas, deixando o osso mais frágil, culminando em fraturas de estresse. Há evidências de que o holiday reduz o risco desses eventos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23712442/). 

Em geral, as fraturas atípicas do fêmur apresentam uma fase prodrômica com dor inespecífica na virilha ou coxa, apresentando um espessamento cortical do fêmur na radiografia. Em seguida pode haver uma fase aguda com fratura franca, que costuma ocorrer nas regiões subtrocantérica ou diafisária (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23712442/). 

O diagnóstico segue os critérios radiográficos das fraturas atípicas do fêmur propostos pela American Society for Bone and Mineral Research (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23712442/). A conduta é a suspensão da terapia com bisfosfonatos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907953/).