Atualização da ESC 2025 sobre a Diretriz de Dislipidemias

A redução do LDL é o pilar do tratamento de dislipidemia e visa reduzir o risco de eventos cardiovasculares do paciente. Essa redução de risco é proporcional ao risco pré-tratamento do paciente. Isto é: pacientes com alto risco cardiovascular se beneficiam mais da redução de LDL do que pacientes com baixo risco cardiovascular.

Por isso, identificar pacientes com alto risco cardiovascular é essencial no tratamento de dislipidemia. A tabela 1 traz as características utilizadas pela diretriz da ESC de 2025 para estratificar o risco do paciente.

Se o paciente não apresenta nenhuma das condições do muito alto risco, a diretriz da ESC 2025 orienta o uso da calculadora SCORE2 (40 a 69 anos) e SCORE2-OP (acima de 70 anos) para estimar o risco de pacientes. Essa é uma mudança em relação à diretriz de 2019. A diretriz de 2023 de doença cardiovascular no paciente com DM2 já recomendava o SCORE2-diabetes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622663/).

Essas calculadoras foram validadas em pacientes sem doença aterosclerótica cardiovascular e que não faziam uso de terapia de redução de lipídios. A diretriz sugere não utilizá-las em pacientes que já possuem doença cardiovascular conhecida (como infarto prévio) ou pessoas em uso de estatina. Adicionalmente, as calculadoras não devem ser utilizadas para "reestratificar” o paciente. 

As calculadoras de risco cardiovascular não são ferramentas perfeitas e não conseguem levar todos os fatores em consideração. Quando um paciente apresenta valores próximos de classificá-lo em um risco maior, é recomendado avaliar se ele não tem fatores modificadores de risco (tabela 2), que inclui fatores clínicos e laboratoriais, como a lipoproteína(a) (recomendação 2a). Pacientes com moderado risco pelas calculadoras, mas com um dos fatores modificadores de risco, podem ser reclassificados como alto risco.  

Cada categoria de risco possui um alvo de estatina diferente. A diretriz de 2025 recomenda:

• Baixo risco: LDL abaixo de 116 mg/dL;
• Moderado risco: LDL abaixo de 100 mg/dL;
• Alto risco: LDL abaixo de 70 mg/dL;
• Muito alto risco: LDL abaixo de 55 mg/dL;
• Extremo risco: LDL abaixo de 40 mg/dL.

O extremo alto risco é uma categoria nova, que deve considerar pacientes com recorrência de eventos cardiovasculares mesmo em uso de terapia de redução de lipídios otimizada ou pacientes com doença multiarterial, como doença coronariana e doença arterial periférica. O alvo de LDL para < 40mg/dL nesse grupo é baseado principalmente nos trabalhos que validaram os inibidores de PCSK9 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28304224/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30403574/). Estes trabalhos selecionaram pacientes com histórico de doença cardiovascular em uso de estatina e encontraram benefícios desses medicamentos quando comparados com placebo. Os pacientes do grupo intervenção atingiram uma mediana de LDL de 40 mg/dL.

Ainda é impreciso o alvo ideal para cada grupo de risco, já que há poucos trabalhos nesse cenário. O principal trabalho que validou um alvo foi o Treat Stroke to Target trial, que encontrou que, em pacientes com AVC recente, um LDL abaixo de 70 mg/dL foi superior a um LDL abaixo de 90 mg/dL para prevenir novos eventos cardiovasculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31738483/). 

O alvo de 50 mg/dL em pacientes com doença cardiovascular estável é derivado principalmente do trabalho IMPROVE-IT que validou o uso do ezetimiba em pacientes após um episódio de infarto agudo do miocárdio com LDL acima de 50 mg/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039521/). 

A busca por um alvo não é a única estratégia para redução de LDL. O trabalho LODESTAR comparou a estratégia de busca de um alvo por buscar apenas a redução do LDL em 50% do basal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36877807/). A conclusão do trabalho é que a estratégia de alvo foi não inferior à estratégia de redução do basal em relação a eventos cardiovasculares, utilizando menos estatina de alta potência. A principal crítica a esse trabalho envolve que o alvo de LDL foi menor que 70 mg/dL em pacientes com história de infarto recente, sendo que o alvo atual é menor que 50 mg/dL. Isso provavelmente envolveria um uso maior de estatina de alta potência. 
 

A terapia inicial de escolha para redução do LDL são as estatinas. Elas são classificadas baseadas em sua potência (tabela 3). A estatina de alta potência são aquelas que têm uma redução de LDL prevista em 50%. Isso inclui a rosuvastatina 20 a 40 mg e a atorvastatina 40 mg a 80 mg. Pacientes do grupo de alto risco e muito alto risco devem ter uma redução de pelo menos 50%, logo todos os pacientes desses grupos devem iniciar o tratamento com uma estatina de alta potência.

Caso o paciente já apresente um valor basal de LDL para o qual a redução de 50% não será suficiente para atingir o alvo, é possível iniciar o tratamento com terapia dupla com ezetimiba. O trabalho IMPROVE-IT avaliou o tratamento com terapia combinada de estatina e ezetimiba, e mais de 60% dos pacientes não fazia uso de estatina antes do início da terapia combinada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039521/).  

Após introdução do medicamento, o LDL deve ser solicitado a cada 4 a 6 semanas para avaliar se atingiu o alvo. Para os pacientes que não atingiram o alvo com o máximo de estatina tolerado, a diretriz sugere três medicamentos possíveis:

• Ezetimiba. Veja o tópico "Ezetimibe e Dislipidemia".
• Inibidor de PCSK9 (como o evolocumabe ou alirocumabe).
• Ácido bempedóico.

A escolha do medicamento envolve as preferências do paciente e a porcentagem de redução desejada. Veja a figura 1.

A diretriz da ESC de 2025 traz como recomendação 1A o uso do ácido bempedóico em pacientes que não conseguem utilizar a estatina. O estudo CLEAR OUTCOMES que avaliou o ácido bempedoico foi discutido no tópico "Acido Bempedóico para Dislipidemia".

Outros medicamentos citados na diretriz de 2025:

• Evinacumabe (Evkeeza®): anticorpo monoclonal contra ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) que pode ser utilizado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, que não responde a estatina e inibidor do PCSK9.
• Inclisirana (Sybrava®): inibidor da síntese de PCSK9 e alternativa aos anticorpos monoclonais já aprovados. Dois trabalhos estão em andamento para avaliar se há benefício em desfechos cardiovasculares.

Hipertrigliceridemia

Mesmo em pacientes com hipertrigliceridemia, a primeira terapia de escolha para reduzir risco cardiovascular é a estatina. 

A diretriz de 2019 trazia como recomendação 2a o icosapentil como opção em casos de pacientes que mantinham triglicérides acima de 135 mg/dL apesar do tratamento com estatina. Essa recomendação era devida ao trabalho REDUCE-IT que encontrou redução de eventos cardiovasculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415628/). Em 2020 foi publicado o trabalho STRENGTH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190147/) que não encontrou diferença com placebo. A diretriz pontua que um dos possíveis motivos para a diferença entre os trabalhos era que a população do STRENGTH utilizou uma combinação de omega 3 ao invés do icosapentil isolado e em altas doses (2 g 2x ao dia). 

O volanesorsena (Waylivra®) foi recomendado como um novo medicamento para pacientes com hipercolesterolemia familiar e com triglicerídeos acima de 500. O medicamento tem objetivo de reduzir o risco de pancreatite. 

Pacientes vivendo com HIV

Pessoas vivendo com HIV (PVHIV) têm um risco duas vezes maior de desenvolver doença aterosclerótica cardiovascular em comparação com a população geral. Os mecanismos além dos fatores de risco tradicionais incluem inflamação crônica causada pela infecção e dislipidemia causada pela terapia antirretroviral (TARV). 

A diretriz trouxe recomendação de uso de estatina como profilaxia primária em todo paciente com HIV acima de 40 anos, independentemente do risco cardiovascular do paciente. Essa recomendação é baseada no trabalho REPRIEVE, que encontrou que a pivastatina na dose de 4 mg reduziu eventos cardiovasculares nessa população (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37486775/). A pivastatina foi escolhida por não interagir com a TARV. 

Pacientes com câncer

As estatinas devem ser consideradas em pacientes adultos com risco alto ou muito alto de desenvolver cardiotoxicidade relacionada à quimioterapia, com objetivo de reduzir o risco de disfunção cardíaca induzida por antraciclinas. As antraciclinas, como a doxorrubicina, são utilizadas no tratamento de câncer de mama e linfoma, por exemplo.

O trabalho STOP-CA demonstrou que a estatina tem efeito cardioprotetor quando associada a quimioterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37552303/). A estatina utilizada foi atorvastatina 40 mg. Não houve aumento expressivo de hepatotoxicidade ou outro evento adverso grave durante o estudo. 

A recomendação para pacientes de alto risco ou muito alto risco de desenvolver cardiotoxicidade é abordada na diretriz da ESC de 2022 de cardio-oncologia, que orienta o uso da calculadora HFA-ICOS (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36017568/).