Caso Clínico #36: Síndrome de Cushing

Uma mulher de 52 anos procura atendimento com queixa de dor em mesogástrio há sete meses, intermitente, com irradiação para dorso e sem associação com alimentação. Informa fraqueza proximal de membros inferiores há seis meses, com progressão para membros superiores, e perda ponderal de 12 kg (aproximadamente 15% do seu peso habitual). Nega febre, alteração do hábito intestinal ou dispneia.

Antecedentes: hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2, com diagnóstico há 8 anos. Nega etilismo ou tabagismo.

Medicamentos: enalapril 20 mg 12/12 horas, anlodipino 10 mg/dia, metformina 1000 mg de 12/12 horas e insulina (pela manhã NPH 14 UI e regular 6 UI, à noite NPH 6 UI e regular 4 UI). 

Na inspeção inicial, apresenta fácies cushingoide e giba dorsocervical.

Não existe uma definição temporal que seguramente diferencie as possibilidades diagnósticas de dor abdominal em agudas e crônicas. Além do tempo de dor, a evolução (piora recente pode indicar uma doença aguda) e os sintomas associados (febre, perda de peso, vômitos e diarreia) ditam a profundidade e velocidade da investigação. Uma dor intermitente há sete meses pode ser seguramente classificada como crônica, o que habitualmente engloba diagnósticos menos urgentes, porém os sintomas associados ao caso (como perda de peso) apontam para uma causa que merece investigação mais aprofundada.

As causas de dor abdominal crônica podem ser divididas em orgânicas (doenças neoplásicas, inflamatórias, infecciosas ou estruturais) e funcionais (como síndrome do intestino irritável). A perda de peso favorece etiologia orgânica e a irradiação dorsal pode indicar envolvimento pancreático, como pancreatite crônica e neoplasias (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30694864/).

Tabela 1

Giba dorsocervical e fácies cushingoide sugerem hipercortisolismo. Hipercortisolismo pode ocorrer em três contextos (tabela 2): 

• Síndrome de Cushing: hipercortisolismo patológico por fontes endógenas com secreção autônoma (como adenoma hipofisário ou tumores adrenais) ou fontes exógenas de corticoides.
• Pseudo-Cushing: estados não neoplásicos de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal por uma condição subjacente, como depressão, alcoolismo e obesidade. Não há secreção autônoma de hormônio e o quadro se resolve após resolução da doença de base.
• Estresse fisiológico.

Tabela 2

O diagnóstico da síndrome de Cushing envolve evidências bioquímicas de hipercortisolismo sustentado, características clínicas compatíveis e afastamento de estados fisiológicos e pseudo-Cushing. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39056252/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26896288/).

A causa mais comum de síndrome de Cushing é exposição exógena a corticoides. Isso deve ser explorado minuciosamente em toda suspeita de hipercortisolismo. Doses relativamente baixas, como prednisona oral acima de 5 mg por mais de seis meses, já podem causar estigmas de Cushing (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684744/). Corticoides tópicos também podem causar, mas necessitam de um tempo de exposição maior (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15251475/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20972726/). Existem relatos por corticoide intranasal, ocular e intra-articular, porém geralmente relacionados a doses excessivas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27244810/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28627121/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7784285/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23332901/). A diretriz da Endocrine Society recomenda obter um histórico completo de medicamentos para excluir a exposição exógena a corticoides antes de realizar testes bioquímicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18334580/). 
Os sinais e sintomas de síndrome de Cushing podem ser agrupados em (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171704/):

• Típicos: face em lua cheia (cushingoide), estrias violáceas, giba dorsocervical, miopatia proximal e pele fina.
• Atípicos/inespecíficos: hirsutismo, osteoporose, hipertensão arterial e diabetes mellitus. 

Os sintomas são inespecíficos. O tempo entre os primeiros sintomas e o diagnóstico costuma ultrapassar dois anos, com uma média de consultas com cinco médicos antes de fechar o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665382/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35979717/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25501963/). O paciente típico tem entre 40 e 50 anos e tende a valorizar menos os sinais e sintomas do quadro do que o médico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25501963/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39283850/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39037671/). Embora o ganho de peso seja comum, a produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) por neoplasias pode cursar com perda de peso em razão da doença de base (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39056252/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26896288/).

No exame físico do paciente com suspeita de hipercortisolismo, a avaliação de pele fina auxilia a diferenciar síndrome de Cushing de obesidade isolada/síndrome metabólica. Uma maneira é medir a espessura da pele sobre a falange proximal do dedo médio da mão não dominante. Valores menores que 2 mm sugerem atrofia cutânea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8147682/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28402781/). Também podem ocorrer equimoses sem trauma, devido à pele fina e fragilidade vascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28402781/).

Em relação ao caso, a síndrome de Cushing pode justificar a fraqueza por miopatia. O exame neurológico deve caracterizar melhor essa queixa e estimar o impacto funcional. O histórico de quedas deve ser evocado, pois o risco de fratura é elevado. Dor abdominal e perda de peso não são explicadas por hipercortisolismo, necessitando de investigação direcionada, com suspeita de condições biliopancreáticas pela irradiação.

Nesse momento é preciso interrogar se a paciente utiliza alguma forma de corticoide. Isso deve ser feito ativamente e com exemplos, incluindo pomadas e medicamentos manipulados, que podem ser ignorados. Também deve-se investigar causas de pseudo-Cushing, como alcoolismo e depressão. Os estados de pseudo-Cushing ocasionam características que se sobrepõem às da síndrome de Cushing e podem resultar em exames falso-positivos. A prevalência elevada de obesidade e síndrome metabólica dificulta a identificação da síndrome de Cushing na população geral, especialmente em quadros mais discretos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28819359/). Uma piora recente no controle de hipertensão e diabetes também deve ser avaliada e favorece a síndrome de Cushing.

A paciente negou qualquer uso de corticoide, incluindo medicamentos manipulados ou apresentações não enterais. Não há histórico de doença psiquiátrica ou uso de álcool. 
Ao exame físico, apresentava pressão arterial de 171/120 mmHg, frequência cardíaca de 95 batimentos por minuto, frequência respiratória de 22 respirações por minuto, saturação periférica de oxigênio (SpO₂) 96% em ar ambiente, afebril. O abdome estava doloroso à palpação de epigástrio e mesogástrio, sem visceromegalias. Exames pulmonares e cardíacos sem alterações. A paciente apresentava pele fina, mas sem equimoses.

Força grau 4 em membros superiores e inferiores distais, grau 2 em membros superiores e inferiores proximais. Reflexos tendinosos simétricos e sem alterações Sensibilidade sem anormalidades. O exame neurológico corroborou com fraqueza de origem muscular. 
Exames laboratoriais mostraram (valores de referência entre parêntesis):

• Hemoglobina 12 g/dL, leucócitos 12000/mm³ sem alteração no diferencial e plaquetas 377.000/mm³.
• Creatinina 0,66 mg/dL, ureia 47 mg/dL (10-50 mg/dL), sódio 136 mEq/L (136-145 mEq/L) e potássio 2,5 mEq/L (3,5-5,1 mEq/L).
• Bilirrubina total 0,27 mg/dL (0,2-1,1 mg/dL), aspartato aminotransferase (AST) 43 UI/L (até 40 U/L), alanina aminotransferase (ALT) 88 UI/L (até 41 U/L), fosfatase alcalina 577 U/L (46-116 U/L), gama-glutamiltransferase (GGT) 1110 UI/L (9-36 UI/L).
• Sorologias para HIV, sífilis, hepatite B e C negativos.

O padrão de fosfatase alcalina e GGT proporcionalmente muito elevadas em relação às transaminases configura um padrão colestático/canalicular. Com dor epigástrica irradiada para o dorso, a prioridade é avaliar etiologias biliopancreáticas (como doenças da cabeça do pâncreas, compressões ductais e estenoses). Condições hepáticas também são possíveis, como colestase por medicamentos e doenças infiltrativas. A ultrassonografia é habitualmente o exame inicial para avaliar dilatação da via biliar. Como a suspeita envolve fortemente uma doença do pâncreas, a tomografia computadorizada do abdome também pode ser o primeiro exame, avaliando se há massas suspeitas ou alterações compatíveis com pancreatite crônica, como calcificações, dilatação ou irregularidade ductal e atrofia do parênquima. Se a tomografia computadorizada for normal ou inconclusiva, deve ser realizada a ressonância magnética com colangiopancreatografia para melhor visualização ductal e parenquimatosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235728/). 

Em paralelo, as novas informações reforçaram a suspeita de hipercortisolismo: miopatia, hipertensão e hipocalemia. O primeiro passo é confirmar a hipótese, o que pode ser feito com três exames (tabela 3):

• Cortisol livre urinário em 24 horas. 
• Cortisol salivar da meia-noite.
• Cortisol matinal após supressão com 1 mg de dexametasona à noite. 

Tabela 3

Em pacientes com múltiplos sinais e sintomas de hipercortisolismo e alta probabilidade de síndrome de Cushing, dois exames diferentes com cortisol elevado são suficientes para estabelecer o diagnóstico e dois exames normais afastam dessa hipótese (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34687601/). A variabilidade natural dos níveis de cortisol pode interferir especialmente em medidas de cortisol da meia-noite e no cortisol urinário de 24 horas. Por esse motivo, é recomendado duas a três medições distintas caso esses sejam os testes escolhidos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746264/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34687601/).

Fluxograma 1

Após confirmar hipercortisolismo, o próximo passo é medir o ACTH pela manhã, entre 8 e 9 horas. Essa etapa distingue quadros dependentes ou independentes de ACTH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37432427/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36036941/). É possível dividir os níveis de ACTH em três faixas de interpretação:

• < 10 pg/mL em pelo menos duas dosagens: independente de ACTH. As etiologias possíveis são doenças da adrenal (adenoma, hiperplasia ou carcinoma) ou fonte exógena de corticoide. O próximo passo é revisitar a história de exposição a corticoides e investigar as adrenais com tomografia ou ressonância.
• Entre 10 e 20 pg/mL: resultado inconclusivo. Deve-se repetir o exame e realizar imagem de adrenal para detectar possível neoplasia. 
• ≥ 20 pg/mL: quadro dependente de ACTH. As etiologias principais são doença de adenoma da hipófise (doença de Cushing), responsável por 80% dos casos, ou secreção ectópica de ACTH por neoplasias, responsável pelos outros 20% (tabela 2). O próximo passo é a ressonância magnética de hipófise.

Se o hipercortisolismo for confirmado, a perda ponderal expressiva, a hipertensão grave e a hipocalemia favorecem a hipótese de síndrome de Cushing por produção ectópica de ACTH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3024870/).
Nesse momento é preciso avaliar a causa da dor abdominal associada à lesão canalicular com exame de imagem e investigar hipercortisolismo. Se confirmado, prosseguir na investigação com dosagem de ACTH matinal. A hipocalemia pode agravar o quadro de fraqueza e lesão muscular. Os níveis de potássio atuais indicam reposição imediata com monitorização. Uma neoplasia abdominal com produção ectópica de ACTH explicaria as duas manifestações, mas duas etiologias distintas (como colestase por medicamentos ou doenças infiltrativas do fígado) também são uma resposta possível. A imagem será esclarecedora.

Foram solicitados exames para avaliação de hipercortisolismo:

• Cortisol matinal após dexametasona 1 mg = 37,9 mcg/dL (referência < 1,8 mcg/dL)
• Cortisol urinário livre de 24 horas = 780 mcg (referência 3-45 mcg).

Considerando a alta probabilidade de hipercortisolismo prévia e dois testes positivos, considerou-se que o diagnóstico já estaria caracterizado.

A dosagem de ACTH estava de 115,9 pg/mL (referência 7,2 – 63,3 pg/mL), compatível com dependência de ACTH. A ressonância magnética de hipófise evidenciou uma área nodular localizada na porção lateral esquerda da adeno-hipófise, medindo 1,1 cm.

Uma lesão nodular sólida, hipervascularizada, localizada na cauda do pâncreas foi revelada pela tomografia de abdome. Também estava evidente uma lesão sólida no fígado, em segmento 2, sugestiva de metástase, espessamento difuso e hiperrealce de adrenais e fraturas colapsadas de corpos vertebrais de T12 e L2.

No abdome, a tomografia revelou uma lesão nodular sólida, hipervascularizada, localizada na cauda do pâncreas. Também estava evidente uma lesão sólida no fígado, em segmento 2, sugestiva de metástase, espessamento difuso e hiperrealce de adrenais e fraturas colapsadas de corpos vertebrais de T12 e L2.

As novas informações confirmam hipercortisolismo dependente de ACTH. Existem duas lesões candidatas a explicar o quadro: a hipofisária e a pancreática. A causa mais comum de síndrome de Cushing dependente de ACTH é um adenoma de hipófise (doença de Cushing), porém a hipocalemia grave e a perda de peso sugerem secreção ectópica. Nesse último cenário, a lesão hipofisária seria um adenoma não funcionante descoberto como achado incidental. A etiologia do adenoma de hipófise não pode ser concluída somente com a ressonância (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474686/). Adrenais espessadas e com hiperrealce são compatíveis com hiperplasia induzida pelos níveis elevados de ACTH e as fraturas fazem parte do quadro de hipercortisolismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10587135/)

O padrão ouro para avaliação da produção de ACTH de uma lesão hipofisária é o cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37872539/). O seio petroso drena a hipófise e o objetivo do exame é documentar um gradiente de ACTH central para periférico, indicando hipersecreção pela lesão. Um gradiente ≥ 2 antes da administração de hormônio liberador de corticotropina (CRH) ou ≥ 3 após a administração apontam para uma fonte hipofisária de ACTH em um paciente com hipercortisolismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1652686/). O procedimento pode ser realizado em centros terciários no Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25372586/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18604383/).

Em pacientes com clínica sugestiva de síndrome de Cushing, macroadenomas hipofisários (lesões acima de 6-10 mm) e sem suspeita de lesão ectópica, a probabilidade de doença de Cushing é tão elevada que é possível repousar sobre esse diagnóstico, mesmo sem o cateterismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26121435/). Contudo, quando há síndrome de Cushing e a lesão em hipófise é menor que 6-10 mm, a cateterização é recomendada para diferenciar os adenomas produtores de hormônio dos incidentalomas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25639323/). Outro cenário em que o exame está indicado é quando existe uma lesão hipofisária e uma lesão ectópica (o caso da paciente) ou quando os padrões bioquímicos são discordantes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26121435/).  

Para localização de um tumor com produção ectópica de ACTH, a imagem funcional com tomografia por emissão de pósitrons (PET-scan) utilizando gálio-68 dotatato pode ser utilizada. Esse exame pode revelar neoplasias ocultas somente com a tomografia convencional e mudar o manejo dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066920/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35210659/). 
A paciente apresenta duas lesões (pâncreas e hipófise) que podem explicar o quadro, sendo necessária a avaliação de produção de ACTH para identificar a lesão responsável.