Metformina: Bulário

A metformina é contraindicada em situações que aumentam o risco de acidose lática, como:

• DRC estágio IV ou V (< 30 mL/min/1,73 m²).
• Condições de hipoperfusão tecidual (como choque, sepse ou IC descompensada).
• Cirrose avançada (Child-Pugh C).
• Reações de hipersensibilidade (alergia) ao uso prévio da metformina.

Pacientes com DRC estágio 3b (30–44 mL/min/1,73 m²), a metformina pode ser mantida em quem já a utiliza, com ajuste para dose máxima de 1000 mg/dia. O início da droga para essa faixa é controverso: o Food and Drug Administration (FDA, análogo americano da Agência de Nacional de Vigilância Sanitária) não recomenda, já a ADA e a KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), sugerem uso cauteloso, começando na dose de 500 mg/dia e ajuste até 1.000 mg/dia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25536258/,https://diabetesjournals.org/care/article/48/Supplement_1/S181/157569/9-Pharmacologic-Approaches-to-Glycemic-Treatment/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36189689/). Acima de 45 mL/min/1,73 m² não há necessidade de ajuste de dose.

Na IC, a metformina é segura quando não há descompensação, podendo inclusive reduzir hospitalizações e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35906276/). Em pacientes com DRC ou IC que evoluem com quadros agudos de baixo débito ou hipovolemia, vômitos e diarreia intensa, recomenda-se a suspensão temporária.

Em cirrose Child-Pugh C deve ser evitada; em Child-Pugh B pode ser usada com cautela em pacientes compensados, iniciando 500 mg/dia, com aumento mensal até um limite de 1500 mg/dia conforme tolerância (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35317103/).

Segundo o American College of Radiology (2025), deve-se suspender a metformina antes de exames com contraste iodado em pacientes com injúria renal aguda, DRC estágio 4 (< 30 mL/min/1,73 m²) ou submetidos a injeção intra-arterial (ex.: coronariografia) (https://edge.sitecorecloud.io/americancoldf5f-acrorgf92a-productioncb02-3650/media/ACR/Files/Clinical/Contrast-Manual/ACR-Manual-on-Contrast-Media.pdf). Pode ser reiniciada 48 horas após o exame, mediante reavaliação da função renal. Não há necessidade de suspensão em ressonância magnética com gadolínio. 

Durante internação hospitalar, a SBD sugere considerar o uso adjuvante de metformina para controle glicêmico somente em pacientes estáveis, com função renal preservada e sem previsão de exames contrastados (https://diretriz.diabetes.org.br/manejo-da-hiperglicemia-hospitalar-em-pacientes-nao-criticos/). Ao internar pacientes em uso de metformina, principalmente por quadros sob risco de acidose lática, a droga deve ser suspensa. Veja em "Nova Diretriz de Hiperglicemia no Paciente Internado". No perioperatório eletivo, recomenda-se suspender no dia da cirurgia e reiniciar após retorno da dieta e estabilidade clínica (https://diretriz.diabetes.org.br/rastreio-e-controle-da-hiperglicemia-no-perioperatorio/#ftoc-introducao). Veja mais em "Diabetes Mellitus e Drogas Antidiabéticas no Perioperatório".

Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (≥10%): anorexia, náusea, dor abdominal em cólica, diarreia e gosto metálico. Podem ser transitórios e melhoram com administração junto às refeições ou redução da dose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129996/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27987248/). A formulação de liberação prolongada (XR) pode reduzir sintomas, embora uma meta-análise indique benefício na adesão e não na redução de efeitos adversos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34079464/).

A ADA destaca que o uso prolongado de metformina pode levar à deficiência de vitamina B12 em até 20% dos pacientes, com maior risco em doses ≥ 1.500 mg/dia e duração prolongada. A ADA recomenda dosagem anual de vitamina B12 em pacientes que utilizam metformina há mais de 4 anos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39651971/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39651989/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31725641/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26900641/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17030830/). Veja mais sobre em "Nova Diretriz de Diagnóstico de Deficiência de Vitamina B12".

A toxicidade por metformina pode acontecer em casos de superdosagem (ex.: tentativa de autoextermínio) ou uso de doses habituais em condições que aumentam a recirculação da droga e o risco de acidose lática, como piora da função renal (TFG < 30 mL/min/1,73 m²), IC, hepatopatia, hipovolemia ou hipoxemia, sepse e cetoacidose.

A manifestação mais grave da toxicidade pela droga é a acidose lática associada à metformina (metformin-associated lactic acidosis – MALA). O quadro resulta da inibição da gliconeogênese hepática e do aumento da conversão esplâncnica de glicose em lactato. É um evento raro, estimado em cerca de 3 casos a cada 100.000 pacientes/ano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26705203/). Em usuários de metformina, valores de lactato acima de 5 mmol/L (45 mg/dL) associados à acidose metabólica sugerem o diagnóstico de MALA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32960426/). 

O quadro clínico inicial é inespecífico, geralmente com sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos e dor abdominal. Complicações graves incluem insuficiência respiratória, rebaixamento do nível de consciência e choque. Hipoglicemia pode ocorrer, principalmente na vigência de outros antidiabéticos. A dosagem de metformina sérica é pouco disponível e o nível sérico não tem valor prognóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19556031/).

O tratamento da MALA é de suporte clínico, com suspensão imediata da metformina, estabilização hemodinâmica e respiratória e tratamento das causas associadas. Hemodiálise é indicada quando lactato > 20 mmol/L (180 mg/dL), pH < 7,0 ou na ausência de resposta às medidas iniciais. Existem outros cenários em que a hemodiálise pode ser considerada, embora com evidências mais limitadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25860205/). O carvão ativado pode ser usado em intoxicações agudas.

A hiperlactatemia isolada em pacientes assintomáticos, sem acidose metabólica, pode ser observada em uso prolongado da droga e não caracteriza MALA.