Síndrome Nefrótica: Como Investigar

A prevalência de síndrome nefrótica em adultos aumenta com a idade e está associada a piores desfechos renais e cardiovasculares e maior mortalidade [1]. Este tópico aborda o diagnóstico de síndrome nefrótica e sua investigação etiológica invasiva e não invasiva.

Definição, confirmação e manifestações

Definição

Síndrome nefrótica é definida por proteinúria em faixa nefrótica (> 3,5 g/24 horas ou relação proteinúria/creatininúria > 3 g/g) e hipoalbuminemia. O ponto de corte sobre a hipoalbuminemia não é consensual. São descritos valores entre < 2,5 a < 3,5 g/dL [2,3].

Pacientes com proteinúria em faixa nefrótica, porém sem hipoalbuminemia, não possuem síndrome nefrótica. O diagnóstico diferencial dessa situação é diferente e envolve lesões adaptativas e hiperfiltração (como obesidade, redução de néfrons e pós-nefrectomia/transplante) e glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) secundária [4]. A ausência de hipoalbuminemia/edema sugere menor risco trombótico e costuma afastar imunossupressão, privilegiando tratamento da causa de base e medidas de suporte (como medicamentos para proteinúria) [5].

Aferição da proteinúria

A diretriz de glomerulopatias de 2021 do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomenda a quantificação da proteinúria em amostra de 24 horas [3]. A coleta em 24 horas é suscetível a erros de coleta e dificuldades logísticas [6,7]. Quando não for viável coletar ao longo de todas as 24 horas, o KDIGO sugere avaliar a relação em uma amostra que reúna a urina de um período de 12 a 24 horas.

O P/C também pode ser avaliado em uma amostra isolada, preferencialmente na primeira urina da manhã [8]. Amostras isoladas são práticas, mas podem subestimar a perda proteica diária em pacientes com variação postural da proteinúria. Coletas mais longas ou a própria urina de 24 horas são preferíveis por evitarem essa limitação [9-12]. Isso difere da orientação para o rastreio e acompanhamento da doença renal crônica. Veja mais em "Doença Renal Crônica: KDIGO 2024".

O exame de urina habitual (urina tipo 1 ou EAS) costuma incluir a análise física/química por tira reagente (dipstick) e a microscopia do sedimento urinário. Isto é realizado automaticamente quando se solicita “exame de urina/urina 1/EAS”. A fita reagente gradua a presença de algumas substâncias em cruzes e é um método semiquantitativo. Sofre interferência da concentração urinária e do pH e detecta principalmente albumina [13]. Portanto, não têm acurácia para definir ou monitorar síndrome nefrótica.

A análise microscópica da urina deve ser realizada em todo paciente com síndrome nefrótica. A microscopia urinária pode identificar hematúria, leucocitúria ou cilindros. As causas mais comuns de síndrome nefrótica não costumam apresentar esses achados. Quando presentes, deve-se considerar outras condições como glomerulonefrite membranoproliferativa, vasculites associadas ao anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) e nefropatia por IgA. Para mais informações sobre nefropatia por IgA, veja em "Tratamento de Nefropatia por IgA".

Manifestações

A síndrome nefrótica deve ser suspeitada em pacientes com edema de causa não conhecida. A suspeita aumenta quando há anasarca e se insuficiência cardíaca e hepatopatia forem afastadas. Urina espumosa pode reforçar a hipótese, embora tenha baixa sensibilidade e especificidade.

Pacientes com síndrome nefrótica têm maior risco de eventos tromboembólicos venosos [14]. Esse risco parece ser mais elevado em pacientes com menores níveis de albumina sérica, especialmente nas fases iniciais da doença, e na glomerulopatia membranosa [5,15]. Além dos eventos tromboembólicos venosos habituais, o risco de trombose de veia renal é especificamente maior na síndrome nefrótica.

Quadros infecciosos são comuns, tanto pela hipogamaglobulinemia por perda urinária de imunoglobulinas quanto pela imunossupressão relacionada ao tratamento [16]. Valores de IgG < 600 mg/dL e creatinina > 2 mg/dL foram identificados como fatores de risco em um estudo [17]. Raramente, infecção do líquido ascítico ou pleural pode ocorrer [18-20].

A função tireoidiana pode estar alterada pela perda urinária de hormônios e de globulina ligadora da tiroxina [21-23]. Em pacientes com hipotireoidismo prévio, pode ser necessário aumentar transitoriamente a dose de reposição de hormônio tireoidiano [24]. Dislipidemia pode ocorrer por aumento da produção hepática de lipoproteínas associada à redução do metabolismo dos triglicerídeos, culminando em hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia [25]. O risco cardiovascular nesses pacientes é aumentado [1].

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Causas primárias e secundárias

As causas de síndrome nefrótica são tradicionalmente classificadas em (tabela 1):

Primárias: glomerulopatias sem causa definida (idiopáticas).
Secundárias: associadas a exposições ou doenças infecciosas, autoimunes ou neoplásicas.

[tabela id=1599 index=1]

Quando uma causa não é identificada após uma investigação adequada, a doença é denominada conforme o padrão histológico da biópsia (por exemplo, glomerulopatia membranosa primária). Se uma etiologia for encontrada, a denominação segue conforme a causa (como glomerulopatia membranosa secundária ao HBV).

Nos primeiros dados publicados do registro brasileiro de biópsias renais, 41% das biópsias (de um total de 954) foram indicadas por síndrome nefrótica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39928634/). As causas mais frequentes de síndrome nefrótica em adultos foram (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355399/):

Causa primária mais comum: nefropatia membranosa — 16% dos casos.
Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) foi a segunda mais comum entre as primárias, com 15%.
Causa secundária mais comum: nefrite lúpica foi a mais comum, com aproximadamente 20% do total de casos.
Diabetes, com cerca de 9%, e gamopatias monoclonais, com 5%, vieram em seguida.

Na prática, a doença renal associada ao diabetes é uma causa frequente de síndrome nefrótica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497417/). Essa condição é sub-representada nos registros porque, quando o quadro é típico, o diagnóstico costuma ser clínico e a biópsia não é feita. Isso gera um viés de seleção que super-representa glomerulopatias primárias e outras glomerulopatias secundárias.

Investigação de causas secundárias

As causas secundárias devem ser ativamente investigadas, por modificarem o tratamento. Sinais clínicos de doenças sistêmicas, como lúpus eritematoso sistêmico, neoplasias e amiloidose, devem ser valorizados. Exposição a fármacos ou drogas ilícitas deve ser sempre questionada e documentada.

A investigação de diabetes mellitus (DM) está indicada para todos os pacientes com síndrome nefrótica. A albuminúria é uma manifestação clássica da nefropatia diabética, especialmente em pacientes com DM de longa data, associada à retinopatia diabética. Alguns pacientes com DM podem desenvolver proteinúria em faixa nefrótica ou mesmo síndrome nefrótica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885376/).

Além de investigar a presença de DM, a avaliação inicial inclui pesquisa de doenças infecciosas, como hepatite B, hepatite C, HIV e sífilis. A dosagem dos níveis de complemento sérico e fator antinuclear (FAN) também pode ser realizada. Em pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal, como naqueles acima de 50 anos, a dosagem de cadeias leves livres séricas e a imunoeletroforese de proteínas séricas e urinárias podem ser indicadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26977832/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

Durante a investigação inicial, recomenda-se avaliação da função renal com estimativa da taxa de filtração glomerular e busca de complicações, como dislipidemia e alterações trombóticas.

O fluxograma 1 resume as etapas da avaliação inicial e os exames laboratoriais básicos indicados na investigação da síndrome nefrótica.

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Biópsia renal

A biópsia renal é o padrão-ouro para o diagnóstico histológico da glomerulopatia que está causando a síndrome nefrótica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40568338/). Essa informação orienta o tratamento e o prognóstico. Em muitos casos, a definição do diagnóstico etiológico final passa pela integração do quadro clínico-epidemiológico, achados da biópsia e informação de exames complementares (como testes sorológicos e pesquisa de neoplasias). A biópsia sempre deve ser considerada, mas pode ser dispensada em algumas situações, especialmente quando causas secundárias são evidentes.

Quando realizada, a biópsia deve incluir microscopia óptica, imunofluorescência e, sempre que disponível, microscopia eletrônica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). Classicamente, as glomerulopatias são classificadas conforme as alterações vistas na microscopia óptica. A análise por imunofluorescência fornece informações em relação ao processo fisiopatológico, como o padrão de deposição de imunocomplexos na região subepitelial vista na nefropatia membranosa. A microscopia eletrônica pode fornecer mais informações em relação ao padrão de deposição de imunocomplexos, sendo necessária para a confirmação diagnóstica de podocitopatias por ser o método capaz de confirmar a retração dos pedicelos dos podócitos. O padrão histopatológico define a etiologia (podocitopatia, nefropatia membranosa, amiloidose, entre outras) e direciona o tratamento específico. A figura 1 ilustra exemplos de achados histológicos das glomerulopatias primárias.

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Diabetes mellitus

A exceção mais comum é na presença de DM. Em pacientes com DM de longa duração (mais de cinco a dez anos), retinopatia diabética e albuminúria/proteinúria de progressão gradual, a probabilidade de doença renal associada ao DM causando síndrome nefrótica é elevada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27190327/). Nesse cenário, a chance de as informações da biópsia mudarem a conduta é relativamente baixa e o exame pode ser evitado, ponderando também o risco de eventos adversos do procedimento.

No entanto, a biópsia renal é recomendada para pacientes com DM e fatores que apontam para outras etiologias de lesão renal, incluindo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29265044/):

Hematúria dismórfica/cilindros hemáticos.
Aumento acelerado da albuminúria, particularmente diante de bom controle glicêmico.
Surgimento de proteinúria que não seja por albumina. A suspeita surge com frequência quando a fita reagente para proteínas do exame de urina está normal (detecta somente albumina) e a proteinúria/creatinúria está alterada. A proteinúria de 24 horas e a imunoeletroforese de proteínas urinárias também detectam esse achado.
Declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 5-10 mL/min/ano.
Achados clínicos que sugiram outras condições, como lúpus eritematoso sistêmico ou gamopatias monoclonais.

Amiloidose e glomerulopatia membranosa

A presença de anticorpos anti-receptor de fosfolipase A2 (PLA2R) pode permitir o diagnóstico de glomerulopatia membranosa sem confirmação histológica. O anti-PLA2R é um biomarcador sérico com alta acurácia. A biópsia renal ainda pode ser indicada em alguns casos, como nos pacientes com perda de função renal ou naqueles com suspeita de causa secundária.

Até 30% dos casos de nefropatia membranosa estão associados a uma causa secundária, como neoplasias ou infecções virais crônicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37795587/). Essas condições devem ser pesquisadas independentemente da positividade do anti-PLA2R ou outros marcadores, como o THSD7A. Em relação ao rastreio neoplásico, o KDIGO sugere o rastreio guiado por sintomas e fatores clínicos de risco, sem necessidade de investigação extensiva inicial.

A biópsia renal também pode ser dispensada na suspeita de amiloidose, caso a confirmação diagnóstica aconteça após a análise histológica menos invasiva, como na biópsia de gordura abdominal. Se o resultado for negativo e a suspeita clínica permanecer elevada, a biópsia renal deve ser realizada. Veja mais no tópico "Amiloidose: Manifestações Clínicas e Diagnóstico".