Síndrome de von Willebrand

O padrão de sangramento na DvW é predominantemente mucocutâneo. Os pacientes relatam epistaxe recorrente, equimoses fáceis, sangramento gengival, menorragia, sangramento prolongado após pequenos cortes, procedimentos odontológicos ou cirurgias e hemorragia pós-parto.

A gravidade varia entre os tipos. Em geral, o tipo 1 cursa com sangramentos leves a moderados, o tipo 2 tem expressão intermediária e mais heterogênea e o tipo 3, mais grave, pode ter hemartroses e hematomas musculares semelhantes ao das hemofilias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22918553/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25696905/).

A menorragia é uma das apresentações mais frequentes em mulheres com DvW e muitas vezes é o motivo da investigação que leva ao diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584085/). Deve-se considerar DvW em mulheres com (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40955497/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31624107/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31441825/):

• Menstruações desde a menarca com duração > 7 dias, coágulos grandes, troca de absorvente ≤ 2 horas ou extravasamento intenso para roupas.
• Menorragia sem mioma, pólipo ou outra lesão estrutural que justifique o quadro.
• Anemia ferropriva recorrente ou refratária às reposições habituais.
• Falha de tratamento de primeira linha para sangramento uterino intenso.
• Associação com outros sangramentos de mucosa ou história familiar sugestiva de distúrbio hemorrágico.

Hemorragia de cisto ovariano pós-ovulação é uma possível manifestação da DvW. Pode ocorrer com dor abdominal súbita, instabilidade hemodinâmica ou queda abrupta da hemoglobina, especialmente quando há ruptura e hemoperitônio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482662/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19187196/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19187196/).

Fora do contexto ginecológico, a DvW costuma ser descoberta após um desafio hemostático, como sangramento desproporcional após pequenos traumas, extração dentária, tonsilectomia, adenoidectomia ou cirurgias de pequeno e médio porte, ou hemorragia pós-parto excessiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3492222/). Hemorragia gastrointestinal, especialmente por angiodisplasias, pode ocorrer especialmente em idosos ou naqueles com os tipos 2 ou 3 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25381842/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22918553/).

Ferramenta de avaliação de sangramentos - Bleeding assessment tool (ISTH-BAT)

A bleeding assessment tool (BAT), da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), conhecida como ISTH-BAT, é um questionário padronizado que atribui uma pontuação à ocorrência, frequência e gravidade de diferentes tipos de sangramento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20626619/). A BAT-ISTH considera a ocorrência, frequência e gravidade de sintomas hemorrágicos por um sistema padronizado de pontuação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845253/).

Essa ferramenta é recomendada como triagem em pacientes com baixa probabilidade de DvW, como mulheres com queixa de sangramento menstrual intenso na atenção primária, para selecionar quem deve seguir para investigação laboratorial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/). Em indivíduos com probabilidade intermediária ou alta, como aqueles encaminhados ao hematologista por sangramento anormal, TTPa prolongado ou familiares de primeiro grau afetados, o BAT não deve ser usado para decidir se há necessidade de investigação. Nesses casos, os testes de laboratoriais devem ser realizados independentemente da pontuação, e o BAT pode ser usado para documentar e quantificar a gravidade do sangramento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/).

O fluxograma 1 apresenta o algoritmo diagnóstico baseado nas diretrizes atuais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/).

Exames de primeira linha - diagnóstico de DvW

Na investigação inicial da suspeita de DvW, devem ser realizados hemograma, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). O hemograma avalia anemia secundária a sangramentos crônicos e plaquetopenia. O TP costuma ser normal, enquanto o TTPa pode estar normal ou prolongado, especialmente quando o fator VIII está reduzido (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845253/).

O PFA-100/200 (Platelet Function Analyzer) é uma opção adicional de triagem, sendo sensível à deficiência moderada/grave de FvW e a outros distúrbios de função plaquetária. Este exame não é específico e pode ser normal em formas leves. Um resultado normal não afasta DvW (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/).

TTPa e/ou PFA alterados são compatíveis com DvW, mas nenhum deles confirma ou exclui o diagnóstico. No paciente com história sugestiva, exames normais não afastam a doença, e a investigação deve prosseguir com os testes específicos de FvW (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845253/).

O diagnóstico e a classificação da DvW exigem a realização de exames específicos para a doença. Os testes podem ser de primeira linha (para confirmar ou excluir o diagnóstico) ou de segunda linha (para definir o subtipo). Os testes de primeira linha são (tabela 3) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31353031/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31808831/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845253/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27959741/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054329/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37601016/):

• Dosagem do antígeno do fator de von Willebrand (FvW:Ag): quantifica o FvW plasmático. Para DvW tipo 1, valores de FvW < 0,30 UI/mL em pacientes sem sangramento, e níveis < 0,50 UI/mL na presença de sangramento, são considerados diagnósticos da doença. No tipo 3, os níveis são muito mais baixos ou até indetectáveis.
• Atividade do FvW dependente de plaqueta (FvW:R): tradicionalmente medida pelo cofator da ristocetina (FvW:RCo). Existem métodos automatizados mais modernos que também fazem essa aferição, como os ensaios baseados em ristocetina que utilizam GPIb recombinante (VWF:GPIbR) ou em GPIb recombinante mutado com ganho de função (VWF:GPIbM).
• Relação entre atividade do FvW e quantidade do FvW (FvW:R/FvW:Ag) avalia a proporção entre a função do FvW e sua quantidade. Valores menores que 0,7 indicam perda de função desproporcional à quantidade do FvW e sugerem defeitos qualitativos, típicos dos tipos 2A, 2B e 2M.
• Atividade do FVIII (FVIII:C): como o FvW estabiliza o FVIII, sua atividade pode estar reduzida, especialmente nos tipos 2N (defeito funcional exclusivo da ligação FvW-FVIII).

Interferências e exames de segunda linha (classificação da DvW)

Os principais testes de segunda linha utilizados na confirmação dos subtipos da DvW estão na tabela 3. Idealmente, a testagem do FvW deve ser realizada em condições fisiológicas basais. Diversos modificadores fisiológicos e genéticos influenciam os exames que avaliam o FvW, impactando no diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/).

O FvW é um reagente de fase aguda que se eleva em resposta a estresse, inflamação, exercício, sangramento, uso de estrogênios ou gestação. Nessas situações, podem ocorrer resultados falsamente aumentados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845253/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054329/).

O principal modificador genético fora do gene FvW é o grupo sanguíneo ABO. Indivíduos com sangue tipo O apresentam níveis mais baixos de FvW (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3495304/). Apesar disso, as diretrizes atuais para DvW não exigem intervalos de referência específicos para o sistema ABO (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570651/).

O manejo da DvW envolve duas abordagens principais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/):

• Terapias que aumentam o FvW (e FVIII): desmopressina (DDAVP) e concentrados de FvW.
• Terapias adjuvantes: antifibrinolíticos e medidas hormonais nas mulheres com menorragia.

Desmopressina (DDAVP)

O DDAVP promove a liberação endotelial do FvW armazenado, com aumento transitório de seus níveis circulantes e do FVIII. É a primeira linha em indivíduos com níveis basais suficientes para mobilizar esses estoques, especialmente no tipo 1. Pode ser útil nos subtipos 2A, 2M e 2N, que liberam FvW disfuncional, desde que a resposta ao medicamento tenha sido previamente verificada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/). 

O teste de resposta ao DDAVP deve ser feito eletivamente. A dosagem de FvW e FVIII é realizada antes, 1 hora e 4 horas após a aplicação, para avaliar se há elevação adequada e identificar possível queda entre 1 e 4 horas, padrão que sugere depuração acelerada (tipo 1C) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/).

As principais limitações e contraindicações do DDAVP são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35199198/) :

• DvW tipo 3 (ineficaz) e tipo 2B (risco de trombocitopenia e piora do sangramento).
• Doença cardiovascular ativa (coronariana, cerebrovascular ou vascular periférica).
• Risco de hiponatremia, exigindo restrição hídrica. Cautela adicional em crianças pequenas e pacientes com epilepsia. 
• Seguro na gestação, porém evitar na pré-eclâmpsia.
• Uso contínuo limitado a 2–3 dias, para reduzir o risco de hiponatremia e taquifilaxia.

Concentrados de FvW e antifibrinolíticos

Concentrados de FvW são utilizados quando o DDAVP é contraindicado ou ineficaz (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/).

Ácido tranexâmico ou ácido aminocapróico são antifibrinolíticos que podem ser usados isoladamente ou associados às terapias que elevam FvW, conforme a intensidade do sangramento ou o tipo de procedimento. Isolados, são especialmente úteis em epistaxe, sangramentos de mucosa, menorragia e após extrações dentárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/).

Manejo de sangramentos menores

Para sangramentos menores (mucocutâneos, epistaxe, sangramento gengival, pós-procedimento odontológico simples, pequenos traumas), o manejo habitual envolve (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/):

• DDAVP: nos pacientes previamente testados e respondedores, especialmente no tipo 1.
• Concentrado de FvW: na ineficácia ou contraindicação do DDAVP, ou na previsão de necessidade de cobertura por mais de 2–3 dias.
• Antifibrinolíticos (ácido tranexâmico ou aminocapróico): isolados ou associados às terapias acima nos sangramentos de mucosa.

Doses, vias de administração, metas de FvW/FVIII, duração do tratamento e efeitos adversos estão na tabela 4.

Menorragia e cuidados de rotina

Na menorragia, opções de primeira linha incluem terapia hormonal (contraceptivo combinado ou sistema intrauterino de levonorgestrel) e ácido tranexâmico, conforme o desejo reprodutivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24264714/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31441825/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/).

Entre os cuidados de rotina em pacientes com DvW, destacam-se (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_tratamento_willebrand.pdf, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496614/, https://www.haemophilia.org.au/HFA/media/Documents/von%20Willebrand%20Disorder/A-guide-for-people-living-with-von-Willebrand-disorder.pdf):

• Rastrear e repor ferro nos sangramentos crônicos.
• Evitar anti-inflamatórios não esteroidais e ácido acetilsalicílico, sempre que possível, por prejudicarem a função plaquetária.
• Planejar procedimentos e cirurgias com antecedência e definir com a hematologia a necessidade de DDAVP, concentrado de FvW e/ou antifibrinolíticos.
• Orientar sobre sinais de sangramento relevante e quando procurar atendimento médico.

A profilaxia de sangramento em procedimentos invasivos depende do porte cirúrgico e do tipo de DvW. Em geral, o objetivo é manter atividade de FvW (e FVIII, quando aplicável) ≥ 50 IU/dL durante o período de risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/).

Procedimentos e cirurgias de pequeno porte

Incluem extrações dentárias simples, endoscopias sem biópsia extensa, histeroscopia diagnóstica, pequenas biópsias cutâneas e outros procedimentos de baixo risco de sangramento (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33496750/). A profilaxia de sangramento envolve terapias que elevam os níveis de FvW (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496614/): 

• DDAVP: primeira opção nos pacientes previamente testados e respondedores. Associar ácido tranexâmico quando houver envolvimento de mucosa.
• Concentrado de FvW: na contraindicação ao DDAVP ou quando há necessidade de cobertura por mais 24–48 horas. O objetivo é atingir FvW ≥ 50 UI/dL nas horas que antecedem o procedimento e nas primeiras 24–72 horas de pós-operatório.

Cirurgias de grande porte e sangramentos maiores

Nas cirurgias de grande porte (procedimentos ortopédicos extensos, neurocirurgias, cirurgias abdominais maiores ou cesariana complicada) e nos sangramentos maiores (hemorragia gastrointestinal significativa, hemorragia pós-parto, hemartroses extensas ou sangramento intracraniano), a terapia de escolha é a infusão de concentrados de FvW, com meta de atividade de FvW ≥ 100 IU/dL no pré-operatório imediato e no controle inicial do sangramento agudo (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570647/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201390/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496614/).