Noradrenalina: Bulário

Fora do choque, a noradrenalina pode ser usada para elevação sustentada da pressão arterial em cenários específicos, com monitorização contínua e titulação de dose (tabela 2):

• Síndrome hepatorrenal: alternativa à terlipressina em pacientes em UTI. Também é o vasopressor preferencial em casos de choque nesse contexto (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939273/). Uma revisão sistemática de ensaios clínicos encontrou desfechos similares na comparação de terlipressina e noradrenalina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285703/). Veja mais em "Droga Vasoativa na Síndrome Hepatorrenal".
• Hipertensão induzida no tratamento de isquemia cerebral tardia (vasoespasmo sintomático) após hemorragia subaracnóidea aneurismática: elevar a PAS pode ser uma opção para tentar reduzir a gravidade da isquemia cerebral tardia (recomendação 2b pela diretriz de 2023) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28319954/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27737684/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37212182/). Veja mais em "Diretriz de Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática da AHA/ASA".
• Elevação da PAM após lesão aguda da medula espinhal: diretriz recente sugere manter PAM pelo menos entre 75–80 mmHg e não mais que 90–95 mmHg por 3–7 dias (recomendação fraca, evidência muito baixa), priorizando evitar hipotensão (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29088944/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38526923/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271117/). 

A principal apresentação de noradrenalina disponível no Brasil é a ampola de 4 ml do hemitartarato de norepinefrina 2 mg/mL, que corresponde a noradrenalina (base) 1 mg/mL. A dose deve ser sempre interpretada e registrada como noradrenalina base. Diferenças de rotulagem podem levar a erro e sociedades de terapia intensiva já abordaram isso como problema de segurança do paciente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38908934/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38240498/).

Diluições comuns usam volume final de 250 mL de NaCl 0,9% ou glicose 5%, por exemplo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38498164/):

• 2 ampolas (8 mL = 8 mg de noradrenalina base) mais 242 mL. Concentração de 32 mcg/mL.
• 4 ampolas (16 mL = 16 mg de noradrenalina base) mais 234 mL. Concentração de 64 mcg/mL.
• 8 ampolas (32 mL = 32 mg de noradrenalina base) mais 218 mL. Concentração de 128 mcg/mL (útil em doses altas, reduzindo volume infundido).

As doses devem ser expressadas em mcg/kg/min. Uma mesma vazão em ml/h na bomba de infusão pode resultar em doses muito diferentes conforme a diluição da solução e o peso do paciente (tabela 3 e tabela 4). Prescrever ou titular em mL/h aumenta o risco de erro, especialmente em transições de bomba e mudanças de concentração (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40700570/). 

Uma fórmula para converter de ml/h para mcg/kg/min é a seguinte:

Dose (mcg/kg/min) = [vazão (mL/h) × concentração (mcg/mL)] ÷ [peso (kg) × 60]

Por exemplo, em um paciente de 70 kg recebendo 5 ml/h da solução de 64 mcg/mL:

Dose = (5 × 64) ÷ (70 × 60) = 0,076 mcg/kg/min.

A solução deve ser administrada em bomba de infusão. A bula do FDA recomenda fotoproteção durante a administração. Alguns estudos sugerem estabilidade da droga na luz ambiente por períodos habituais (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=52e22892-4fc3-4f53-9f39-0b5c66da3040, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22613065/). Na prática, o início da noradrenalina não deve ser atrasado pela fotoproteção. Pode-se proteger o frasco e o equipo após o início.

A noradrenalina pode ser iniciada em acesso venoso periférico para evitar atraso no controle da hipotensão. O SSC sugere iniciar vasopressores em acesso periférico ao invés de atrasar a infusão até a obtenção de acesso venoso central. Quando usada nessa localização, o período deve ser curto e em veia na fossa cubital ou mais proximal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/).

Um protocolo institucional com dados de segurança publicados preconiza cateter de maior calibre (por exemplo, 16–20G), em veias do antebraço proximal a braço médio/superior, com linha exclusiva para noradrenalina e vigilância frequente do sítio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37406335/). Em estudos observacionais, a incidência de extravasamento costuma ser baixa quando medidas de segurança são seguidas, inclusive com uso por até 24 horas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31698544/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39411928/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37536012/). Em uma análise secundária do estudo CLOVERS, complicações por vasopressor periférico foram raras (0,6%) e leves. Nesse mesmo estudo, complicações associadas à passagem de cateter venoso central nas primeiras 72 horas ocorreram em 3,7% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40864467/).

Deve-se transicionar a infusão para um acesso central quando há expectativa de uso por tempo prolongado, necessidade de doses crescentes, associação de vasopressores ou acesso periférico não ideal.

No choque séptico, o alvo inicial de PAM é ≥ 65 mmHg (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/). Ensaios clínicos não mostraram benefícios consistentes com alvos de PAM maiores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15818105/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635770/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26891677/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40358717/). No estudo SEPSISPAM, o alvo mais alto não reduziu mortalidade no geral e se associou a mais arritmias. Uma análise de subgrupo desse estudo levanta a hipótese de benefício renal com alvos mais elevados em pacientes previamente hipertensos, porém esse achado não foi confirmado em meta-análises posteriores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635770/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497426/). Se persistirem sinais de hipoperfusão com PAM ≥ 65 mmHg ou houver necessidade de pressão mais elevada por um contexto específico (tabela 1), é possível individualizar o alvo.

Nos outros tipos de choque, as metas de pressão arterial derivam principalmente de consensos e estudos observacionais. Em geral, um alvo de PAM em torno de 60 mmHg é razoável, com ajuste conforme a resposta e o contexto clínico (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41236566/).  

Fora do choque, os alvos de PAM variam conforme a indicação (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939273/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37212182/). Na síndrome hepatorrenal, estudos e diretrizes preconizam elevar a PAM em 10 mmHg acima da basal, com ajuste guiado pela resposta renal ou por até 15 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178092/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17560680/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285703/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38527522/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36075500/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/). 

A dose inicial de noradrenalina descrita em bula é de 8 a 12 mcg/min (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6363e9b4-29df-4553-904d-a563e5adda6e). Em um adulto de 70 kg, 8 a 12 mcg/min correspondem aproximadamente a 0,1 a 0,2 mcg/kg/min. Na diluição de 64 mcg/mL (preparo com 4 ampolas), isso corresponde a 7,5 a 11,25 mL/h. 

Não existe um esquema único de titulação. A bula descreve que o ajuste pode ser feito a cada 2 minutos (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6363e9b4-29df-4553-904d-a563e5adda6e). Alguns protocolos fazem incrementos de 0,02 mcg/kg/min por vez, o que corresponde a cerca de 1 a 2 mL/h da solução de 64 mcg/ml em um paciente de 70 kg (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20200382/). Deve-se considerar monitorar a pressão arterial de forma invasiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41236566/).

Não existe uma dose máxima clara (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6363e9b4-29df-4553-904d-a563e5adda6e). Em um estudo retrospectivo, doses acima de 1,1 mcg/kg/min se associaram a maior mortalidade precoce, provavelmente como marcador de gravidade/refratariedade e não como toxicidade por dose elevada isoladamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39193888/). Doses em escalada rápida ou muito altas devem levar à reavaliação do diagnóstico e do tratamento (como hipovolemia oculta, acidose/hipóxia e disfunção ventricular), em vez de somente elevar a noradrenalina.

O ajuste dos vasopressores deve considerar também outros aspectos de micro e macro-hemodinâmica além da PAM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31646370/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41236566/). Normalizar a pressão arterial não garante melhora de microcirculação e oxigenação tecidual. 

Choque séptico refratário

Um limiar utilizado com frequência para definir choque refratário é a necessidade de noradrenalina > 0,5 mcg/kg/min para manter a PAM alvo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24151551/). Antes de assumir refratariedade, deve-se excluir erros de aferição e reavaliar causas reversíveis de hipotensão ou necessidade desproporcional de vasopressor (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29329694/) (fluxograma 1). 

A diretriz da SSC de 2021 sugere associar vasopressina quando a PAM permanece inadequada apesar de noradrenalina. O documento cita como faixa prática iniciar vasopressina quando a noradrenalina estiver em 0,25–0,5 mcg/kg/min (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/). No ensaio clínico VASST, adicionar vasopressina em baixa dose à noradrenalina não reduziu mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18305265/). Houve um sinal de benefício no subgrupo com menor necessidade de noradrenalina no momento da randomização, definido como < 15 mcg/min (dose não ajustada por peso). Em sínteses posteriores, não houve efeito consistente em mortalidade, e o principal sinal de segurança foi um aumento de isquemia digital, porém com menos arritmias, em comparação com estratégias sem vasopressina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801010/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062052/). A adrenalina também pode ser utilizada em choques refratários, principalmente nos pacientes com disfunção miocárdica associada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/).

O SSC sugere hidrocortisona 200 mg/dia em adultos com choque séptico com necessidade persistente de vasopressor. Na prática, isso significa necessidade de noradrenalina ≥ 0,25 mcg/kg/min por pelo menos 4 horas para manter a PAM alvo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/). Ensaios clínicos e meta-análises apontam menor tempo para reversão do choque com essa conduta, com aumento de hiperglicemia e hipernatremia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29761216/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38250247/). Veja mais em  "Vasopressores e Corticoide no Choque Séptico".

Desmame

O desmame de noradrenalina deve ser considerado quando a PAM estiver no alvo e houver sinais de perfusão adequada. Não há um protocolo universal validado de desmame (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31646370/).

Quando há combinação de vasopressores, estudos sugerem menor risco de hipotensão se a noradrenalina for reduzida antes da vasopressina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31126701/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34404892/).

A vasoconstrição periférica pode levar à isquemia tecidual. A incidência de isquemia digital, mesentérica ou coronariana fica em torno de 2% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062052/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635770/). A isquemia digital associada à noradrenalina costuma ser bilateral e simétrica, principalmente nos pododáctilos, e se associa a hipotensão prolongada, doença arterial periférica e doses elevadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28781738/). 

A incidência de arritmias é de cerca de 10-15% em pacientes em uso de noradrenalina, variando conforme a população estudada e a gravidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20200382/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31088524/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062052/). Fibrilação atrial é a mais frequente, sendo mais comum com doses mais elevadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635770/).

Extravasamento

O extravasamento da droga para o subcutâneo é incomum. Em coortes recentes, com práticas de segurança para infusão em acesso periférico, a incidência é de 0,1% a 2,3% das administrações de noradrenalina em veia periférica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32925324/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38180886/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39411928/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37611862/).

O sítio pode apresentar edema, palidez, dor e pele fria. Em casos mais extensos, pode haver descoloração purpúrica e formação de bolhas em até 48 horas. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24420913/). 

A conduta imediata envolve (fluxograma 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24420913/):

• Interromper a infusão no acesso suspeito e garantir suporte hemodinâmico por outro acesso.
• Manter o cateter no lugar inicialmente e aspirar o que for possível, sem lavar.
• Administrar fentolamina (antagonista alfa-adrenérgico) o mais cedo possível: diluir 5–10 mg em 10–20 mL de NaCl 0,9% e infiltrar em pequenas alíquotas ao redor da área afetada (e, quando viável, pela própria cânula antes de removê-la). O efeito costuma ser rápido e a aplicação é mais eficaz quando realizada nas primeiras horas, idealmente dentro de uma janela de até 12 horas.
• Se a fentolamina não estiver disponível, alternativas são nitroglicerina tópica 2% (por exemplo, a cada 8 horas) e terbutalina intradérmica (por exemplo, 1 mg diluída em 10 mL de NaCl 0,9% e aplicada de forma semelhante à fentolamina). A evidência dessas alternativas é limitada e baseada em séries e relatos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28890646/).
• Elevar o membro e aplicar compressas mornas.
• Se houver progressão para necrose ou comprometimento extenso, considerar avaliação cirúrgica para desbridamento. 

Interações medicamentosas

A noradrenalina pode interagir com inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou drogas com ação semelhante (como linezolida) e com antidepressivos tricíclicos, causando hipertensão prolongada e grave (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=52e22892-4fc3-4f53-9f39-0b5c66da3040). Anestésicos halogenados (como isoflurano ou sevoflurano) podem aumentar a irritabilidade miocárdica e, em associação com noradrenalina, elevar o risco de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular. A recomendação prática é monitorar o ritmo durante o uso concomitante (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=52e22892-4fc3-4f53-9f39-0b5c66da3040).