Glomerulonefrite rapidamente progressiva: diagnóstico e manejo

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma condição de baixa prevalência, que ocorre em cerca de 2 a 4% dos casos de glomerulonefrite, mas com alto impacto clínico, pelo risco de progressão para doença renal crônica em questão de dias, se não for tratada adequadamente [1,2]. Este tópico revisa os conceitos e a abordagem de um paciente com suspeita de GNRP.

Definição e causas

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome clínica caracterizada pela piora ≥ 50% da função renal em um período de dias a semanas, com duração inferior a três meses [3].

A presença de crescentes glomerulares é um marcador histopatológico clássico da GNRP, caracterizada por proliferação celular extracapilar no espaço de Bowman. Quando há mais de 50% de glomérulos crescentes, é chamado de glomerulonefrite crescentica, porém GNRP pode ocorrer mesmo com percentuais menores de crescentes [4]. Em uma série brasileira com 4619 pacientes com glomerulopatias primárias, o diagnóstico histopatológico de glomerulonefrite crescêntica foi estabelecido em 1,7% dos casos [5]. Nesses pacientes, os principais motivos para a realização da biópsia renal foram a síndrome nefrítica e a injúria renal aguda.

A velocidade no diagnóstico é essencial para reduzir as complicações. O atraso no diagnóstico e no início da terapia aumenta o risco de doença renal terminal. Em uma série de casos do Reino Unido envolvendo pacientes com glomerulonefrite por anticorpo anti-membrana basal glomerular, 92% dos que necessitaram de diálise já na apresentação inicial permaneceram dialíticos após 1 ano. [6].

Do ponto de vista etiológico, a GNRP é classicamente dividida em três grandes grupos com base no padrão de imunofluorescência (tabela 1) [3]:

Características da glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) conforme o padrão clássico da imunofluorescência.

Mediada por anticorpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG);
Mediada por imunocomplexos, como lúpus eritematoso sistêmico e nefropatia por IgA
Pauci-imune, como a granulomatose com poliangiíte e a poliangiíte microscópica.

O grupo que mais causa GNRP é o das causas medidas por imunocomplexo (47%), seguido por pauci-imune (32%) e, por anti-MBG, a menos frequente (20%) [7]. Outras etiologias que não são classicamente associadas à GNRP também podem ocorrer, como a glomerulonefrite por C3, associada a imunoglobulinas monoclonais [4].

Registre-se e ganhe 2 tópicos gratuitos da sua preferência!

Se você já é um membro do Guia TdC, faça o Login. Faça o login e conheça o Guia!

Veja o que o Guia TdC te oferece:

O Guia TdC é uma biblioteca de estudos bem selecionados resumidos em texto e em áudio, juntamente com todas as referências utilizadas. Tudo isso por um preço super acessível.
Receba semanalmente as últimas recomendações e novidades com impacto direto na prática diária.
Junte-se aos mais de 8.000 assinantes e atualize-se sem esforço.

Use o cupom TDC30 e assine!

Quero mais amostra grátis FAQ

Manifestações clínicas

A GNRP manifesta-se como uma síndrome nefrítica, associada à rápida perda da função renal. Os achados urinários são hematuria (frequentemente com dismorfismo eritrocitário ou cilindros hemáticos) e proteinúria geralmente subnefrótica (1 a 3 g/24h) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). Veja mais sobre os diferenciais de hematúria no tópico "Diretriz de Investigação de Hematúria".

A oligúria está presente em mais da metade dos casos e apresenta forte associação com a progressão para doença renal terminal. GNRP causada pelo grupo pauci-imune apresenta menor chance de desenvolver oligúria (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500101/).

Em adultos, a evolução é mais comumente subaguda, com manifestações iniciais pouco exuberantes como astenia, inapetência, hipertensão e febre baixa. Edema pode estar presente, principalmente em pacientes que já se apresentam com necessidade de diálise (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500101/).

As manifestações extrarrenais da GNRP variam amplamente conforme a etiologia e frequentemente oferecem pistas diagnósticas importantes, devendo ser ativamente investigadas. A tabela 1 também apresenta exemplos de manifestações sistêmicas associadas aos principais subtipos.

Alguns quadros de GNRP podem evoluir para hemorragia alveolar, configurando a síndrome pulmão-rim. As principais etiologias relacionadas são as mediadas por anticorpos antimembrana basal glomerular ou associadas a vasculites. Na GNRP pauci-imune associada a vasculites ANCA, manifestações em vias aéreas superiores, neuropatia periférica e púrpura palpável podem ocorrer. Já nos casos associados ao lúpus eritematoso sistêmico, serosites e alterações cutâneas são achados comuns (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35461559/).

Diagnóstico

Diante da suspeita clínica de GNRP, deve-se proceder para internação hospitalar imediata. A investigação diagnóstica deve ser orientada por dois objetivos principais (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35461559/):

Avaliar a gravidade do quadro e a presença de urgências dialíticas;
Definir a etiologia, que guiará o tratamento específico.

[tabela id=1730 index=2]

O KDIGO orienta que a investigação etiológica deve ocorrer paralelamente ao manejo inicial, que inclui: iniciar terapia renal substitutiva (hemodiálise) quando indicado, realizar biópsia renal e iniciar tratamento imunossupressor imediatamente na suspeita de GNRP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

Avaliação inicial e determinação de gravidade

A avaliação laboratorial inicial deve incluir exames destinados à quantificação da disfunção renal e à identificação de distúrbios metabólicos que indiquem necessidade de suporte dialítico. Deve-se pedir hemograma, ureia, creatinina, eletrólitos séricos e gasometria. Veja mais em "Urgências Dialíticas".

O exame de urina com microscopia é necessário para confirmação da hematúria padrão glomerular, enquanto a quantificação da proteinúria pode ser realizada por meio de coleta de 24 horas ou da relação proteinúria/creatininúria em amostra isolada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

O KDIGO sugere que o exame de urina seja realizado para o diagnóstico e o monitoramento da glomerulonefrite. A persistência e a magnitude da hematúria têm valor prognóstico, e a presença de hemácias dismórficas está presente em 50 a 80% dos pacientes com glomerulonefrite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

Investigação etiológica inicial

A identificação do mecanismo fisiopatológico subjacente é determinante para a escolha do tratamento. A base da investigação laboratorial inicial inclui marcadores inflamatórios e autoimunes, com:

Proteína C reativa
FAN, anti-DNA, complemento (C3 e C4) e ANCA
Anticorpo anti-MBG
Sorologias para HIV, sífilis e hepatites B e C.

Exames dirigidos conforme contexto clínico

O KDIGO sugere a dosagem de crioglobulinas e do fator reumatoide em pacientes com manifestações sugestivas de crioglobulinemia, como púrpura palpável, neuropatia periférica, artrite ou consumo de complemento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).

Em pacientes com idade superior a 50 anos ou com achados sugestivos de doença monoclonal, a investigação por eletroforese e imunofixação de proteínas séricas e urinárias deve ser considerada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35461559/).

Quando a história clínica e o exame físico sugerem etiologia infecciosa, deve-se realizar exames de imagem e coletar culturas antes do início empírico de imunossupressão. Pacientes com dispositivos invasivos, úlcera associada a diabetes mellitus ou fatores de risco para endocardite devem ser avaliados quanto à possibilidade de possuírem infecção ativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31399725/).

Biópsia renal

Todo paciente com suspeita de GNRP deve realizar biópsia renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). O exame fornece informações diagnósticas e prognósticas, com impacto direto nas decisões terapêuticas, incluindo a escolha do esquema imunossupressor, a indicação de terapias adjuvantes e a estimativa de recuperação da função renal. A figura 1 mostra achados de biópsia renal vistos em pacientes com GNRP.

[tabela id=1731 index=3]

Sempre que possível, a biópsia deve ser realizada precocemente, inclusive em pacientes que já necessitam de terapia dialítica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). Apesar de sua importância diagnóstica, a gravidade do quadro clínico frequentemente exige início rápido do tratamento, de modo que medidas terapêuticas não devem ser adiadas à espera do resultado da biópsia quando há forte suspeita clínica de GNRP.

O achado histopatológico característico da GNRP é a presença de crescentes, especialmente quando presentes em ≥ 50% dos glomérulos. Os crescentes ainda podem ser divididos, conforme sua composição, em crescentes celulares (>50% de células), fibrocelulares (<50% de células e <90% de matriz extracelular) e fibrosos (>90% de matriz extracelular). Essa classificação fornece informações relevantes sobre a atividade da doença e sua temporalidade, sendo os crescentes celulares associados a lesões mais recentes e maior potencial de reversibilidade, enquanto os crescentes fibrosos refletem dano crônico e pior prognóstico renal a longo prazo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35461559/).

Outros achados histopatológicos contribuem para a definição etiológica e prognóstica, como a presença de necrose fibrinoide, mais frequentemente observada em vasculites, e a hipercelularidade endocapilar, típica de formas mediadas por imunocomplexos. Além disso, o percentual de glomérulos esclerosados, a proporção de glomérulos com crescentes celulares e o grau de atrofia tubular e fibrose intersticial são incorporados em sistemas prognósticos, como a classificação da Mayo Clinic para vasculites associadas ao ANCA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124958/).

Diagnóstico Diferencial

A disfunção renal com evolução rápida não é exclusiva da GNRP e pode estar presente em outras patologias.

As microangiopatias trombóticas, como a síndrome hemolítico-urêmica, podem cursar níveis variáveis de proteinúria e hematúria, além de aumento da creatinina sérica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36272423/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29582550/). Nesses casos, a presença de achados sistêmicos, particularmente anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, constitui a principal pista clínica para diferenciação em relação à GNRP. Veja mais em "Microangiopatias Trombóticas".

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) colapsante se apresenta clinicamente com intensa proteinúria e pode estar associada a perda de função renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35308512/). Contudo, quadros de GESF colapsante costumam apresentar hematúria insuficiente ou ausente e se manifestam como síndrome nefrótica, o que é incomum, embora possível, nas GNRP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35461559/).

A nefrite intersticial aguda também deve ser considerada no diagnóstico diferencial. Ela pode cursar com perda significativa da função renal, proteinúria e alterações nos exames de urina, incluindo hematúria e leucocitúria. A presença de outros sinais clínicos podem auxiliar na diferenciação, embora a tríade clássica de febre, rash e eosinofilia ocorra em <10% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38572500/).

A pielonefrite aguda e trombose de veia renal também podem ser mimetizadores. Ambas podem cursar com hematúria, tanto macroscópica quanto microscópica, associada à perda de função renal. Entretanto, a presença de dor lombar e achados sugestivos em exames complementares, como urocultura positiva ou alterações em métodos de imagem, geralmente auxiliam na diferenciação diagnóstica.

Para diferenciação diagnóstica adequada de todas essas condições, a biópsia renal é necessária e deve ser realizada.

Tratamento

O tratamento geral da GNRP envolve uma combinação de imunossupressores, frequentemente associada à plasmaférese. Na suspeita diagnóstica, mesmo antes da confirmação, o tratamento com pulsoterapia com corticoide deve ser considerado. A dose comumente prescrita é de 1 g por dia, por até 3 dias. Apesar de amplamente adotada, essa conduta baseia-se predominantemente em consenso de especialistas, não havendo ensaios clínicos robustos que comparem diferentes doses ou esquemas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/).Veja mais em "Pulsoterapia com Corticoides".

Quando indicar plasmaférese?

A plasmaférese é indicada para casos de confirmação de doença anti-MBG, devendo ser realizada até a negativação dos títulos dos anticorpos. Em pacientes com GNRP secundária a vasculite por IgA, o KDIGO de IgA de 2025 também reforça a possibilidade, apesar de ser baseado em uma série de casos, com baixo nível de evidência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22300649/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975564/).

Para outros casos, contudo, não há uniformidade na indicação de plasmaférese. Em pacientes com vasculites ANCA-associadas, o KDIGO recomenda considerar plasmaférese em casos de GNRP, creatinina > 3,4 mg/dL, necessidade de suporte dialítico ou hemorragia alveolar difusa com hipoxemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38388102/). A diretriz da Sociedade Europeia de Reumatologia recomenda apenas para pacientes com apresentação clínica compatível com GNRP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). De forma mais restritiva, a diretriz da Sociedade Americana de Reumatologia recomenda contra o uso rotineiro em qualquer situação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34235894/).

Essas divergências decorrem dos resultados do estudo PEXIVAS, publicado em 2020 no New England Journal of Medicine, que não demonstrou redução de mortalidade ou progressão para doença renal terminal com o uso de plasmaférese em pacientes com vasculite ANCA e acometimento renal ou pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053298/). Por outro lado, uma meta-análise de 2022, publicada no BMJ, sugeriu uma possível redução da dependência de diálise em 12 meses, à custa de maior risco de infecções graves, reforçando a incerteza quanto ao seu benefício clínico real (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35217545/).

Na prática clínica, a decisão de iniciar plasmaférese nem sempre pode aguardar a confirmação etiológica, especialmente devido à disponibilidade limitada de testes para anti-MBG. Assim, em pacientes que se apresentam com GNRP associada à hemorragia alveolar, é razoável considerar o início de plasmaférese enquanto a investigação diagnóstica está em andamento. Nos casos em que a etiologia já é conhecida, como vasculite ANCA-associada ou vasculite por IgA, a decisão deve ser individualizada, ponderando gravidade clínica, potencial benefício renal e risco de complicações infecciosas.

Associada a infecção

Nos casos em que a GNRP está associada à infecção ativa, seja bacteriana ou viral, o papel da imunossupressão permanece controverso. As diretrizes do KDIGO sugerem priorizar os casos com o uso de corticosteroide no controle da infecção, uma vez que os dados disponíveis são conflitantes e há risco aumentado de eventos adversos nesse contexto (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/). Em situações selecionadas, a imunossupressão pode ser considerada como terapia adjuvante após controle infeccioso inicial.

Outras terapias

Outras medicações imunossupressoras são frequentemente utilizadas de acordo com a etiologia da GNRP. A ciclofosfamida possui papel estabelecido em quadros mediados por anticorpo anti-membrana basal glomerular, vasculites ANCA-associadas e em algumas formas de nefrite lúpica ou vasculite por IgA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38388102/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975564/). O esquema de administração varia conforme a doença de base.

O rituximabe é outra opção para indução terapêutica, com evidência mais consistente em vasculites associadas a ANCA. Ele pode ser utilizado isoladamente ou em associação à ciclofosfamida. Eculizumabe já foi avaliado para GNRP, mas ainda não possui recomendação do seu uso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41042233/).