Protocolo de Manejo Hemodinâmico na Sepse: Estudo ANDROMEDA-SHOCK-2

O manejo hemodinâmico ideal segue em disputa no choque séptico. O Surviving Sepsis Campaign recomenda a meta de pressão arterial média de 65 mmHg e sugere o uso do lactato e sinais clínicos, reconhecendo as limitações [1]. Em 2019, o estudo ANDROMEDA-SHOCK trouxe o tempo de enchimento capilar para o centro dessa discussão [2]. Em outubro de 2025, o Journal of the American Medical Association (JAMA) publicou o ANDROMEDA-SHOCK-2, que testa um protocolo guiado por tempo de enchimento capilar nas primeiras horas do choque. Este tópico discute o contexto e os resultados do estudo.

O estudo ANDROMEDA-SHOCK

O objetivo do manejo hemodinâmico no choque séptico é restaurar a perfusão adequada e limitar a progressão das disfunções orgânicas. O Surviving Sepsis Campaign recomenda a utilização do lactato sérico como marcador de hipoperfusão tecidual e alvo terapêutico no choque séptico [1]. Esse marcador possui limitações, como hiperlactatemia por mecanismos além de hipoperfusão, resposta lenta após as intervenções e indisponibilidade em alguns serviços [3].

Nesse contexto, o tempo de enchimento capilar (TEC) ganhou interesse por ser um indicador simples, de baixo custo e com resposta rápida a intervenções. O ANDROMEDA-SHOCK de 2019 foi um ensaio clínico que avaliou se o TEC poderia ser um marcador de má perfusão e alvo terapêutico melhor que o lactato sérico [2].

Conduzido em UTIs da América Latina, o estudo incluiu 424 adultos com choque séptico precoce. Duas estratégias de ressuscitação precoce no choque séptico foram comparadas:

Intervenção: tinha como objetivo a normalização do TEC.
Controle: guiada pela normalização ou queda do lactato sérico (redução de 20% a cada 2 horas nas primeiras 8 horas).

O desfecho primário foi mortalidade em 28 dias. A estratégia guiada por TEC não reduziu a mortalidade com significância estatística quando comparada à estratégia guiada por lactato (34,9% vs 43,4%; hazard ratio 0,75; intervalo de confiança de 95% 0,55–1,02). Contudo, a intervenção apresentou menor disfunção orgânica em 72 horas e menor volume de fluidos administrados nas primeiras 8 horas.

Entre as limitações do trabalho está o desenho não cego, que pode influenciar a maneira como os médicos assistentes manejavam os pacientes do grupo TEC. Além disso, o poder do estudo foi insuficiente para detectar uma diferença de mortalidade menor do que a esperada, mas que ainda seria relevante. Também foi apontada uma assimetria na vigilância dos pacientes. As reavaliações e ajustes de terapia no grupo guiado por TEC poderiam ser feitos a cada 30 minutos, já no grupo guiado por lactato o parâmetro era avaliado somente a cada 2 horas.

Uma análise bayesiana posterior sugeriu probabilidade alta de superioridade da estratégia guiada por TEC em relação à guiada por lactato [4]. Outra análise indicou que insistir em clarear o lactato, mesmo quando a perfusão periférica já normalizou, poderia aumentar intervenções e danos por excesso de tratamento [5].

Apoiados nessas análises posteriores e na possibilidade de benefício com os resultados do ANDROMEDA-SHOCK, o mesmo grupo de pesquisadores realizou o ANDROMEDA-SHOCK 2, utilizando o TEC para guiar um protocolo personalizado nas primeiras horas do choque.

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ANDROMEDA-SHOCK 2: hipótese e intervenção

O foco do estudo ANDROMEDA-SHOCK 2 foi testar um protocolo de manejo hemodinâmico objetivando normalizar o TEC. Avaliações sequenciais de diversos sinais eram utilizadas para personalizar a administração de fluidos, vasopressores e inotrópicos (fluxograma 1).

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A intervenção era realizada por 6 horas. Após esse tempo, o tratamento do grupo intervenção e do grupo controle seguia conforme protocolos institucionais.

Os critérios de inclusão e exclusão resumidos foram os seguintes:

Critério de inclusão: pacientes com choque séptico, definido como infecção confirmada ou suspeita, hiperlactatemia (lactato acima de 18 mg/dL ou 2 mmol/L) e necessidade de noradrenalina para manter a pressão arterial média (PAM) ≥ 65 mmHg após pelo menos 1000 mL de cristalóides.
Critérios de exclusão: os principais foram choque séptico com diagnóstico há mais de 4 horas, hemorragia ativa, diretivas antecipadas de limitação de suporte e previsão de cirurgia ou diálise nas próximas 6 horas.

O algoritmo foi organizado em dois níveis progressivos de complexidade, com progressão quando o TEC permanecia alterado (fluxograma 1). Todos os participantes já haviam recebido pelo menos 1000 ml de fluidos e toda administração adicional de fluidos foi precedida por avaliação de fluido-responsividade, evitando bolus empíricos.

As etapas mais determinantes do protocolo estão a seguir.

Tempo de enchimento capilar

A primeira avaliação do paciente era o TEC. Esse parâmetro era avaliado em ambos os grupos, mas a sua normalização era perseguida somente no grupo intervenção.

A mensuração foi padronizada. Utilizava-se uma pressão firme na superfície ventral (polpa) da falange distal de um dedo com uma lâmina de microscópio. A pressão era aumentada até que a pele ficasse com palidez completa, mantida por 10 segundos e então liberada. Um TEC superior a 3 segundos foi considerado anormal.

O tempo necessário para o retorno à coloração normal da pele foi medido com um cronômetro. Utilizar um cronômetro é mais confiável do que a estimativa visual isolada, que é subjetiva e pode comprometer o poder discriminatório do TEC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38042855/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31308133/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32507474/).

Se o TEC estivesse normal, o protocolo mantinha monitorização seriada a cada uma hora. Se estivesse anormal, a etapa seguinte era definir o tipo de intervenção guiada pelo fluxograma (nesse momento, mais volume ou elevar o vasopressor).

Pressão de pulso e pressão diastólica

A pressão de pulso é a diferença entre a pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD). No protocolo, foi utilizada para sugerir baixo volume sistólico quando menor que 40 mmHg (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40537864/).

Aqueles com pressão de pulso menor que 40 mmHg recebiam 500 ml de fluido em 30 minutos se tivessem sinais de fluido-responsividade. Se o TEC permanecesse alterado e o paciente continuasse fluido-responsivo, um segundo bolus de 500 mL poderia ser feito.

Pacientes com a pressão de pulso normal tinham a PAD avaliada antes de testar fluido-responsividade. Uma PAD menor que 50 mmHg era interpretada como vasoplegia, e a conduta era aumentar a dose de noradrenalina até a PAD ficar maior que 50 mmHg.

A relação entre pressão de pulso e volume sistólico sofre interferência da complacência arterial, limitando esse parâmetro como substituto direto do volume sistólico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40537864/). A PAD se associa ao tônus vascular e pode sugerir vasoplegia e orientar o uso de vasopressores no choque séptico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32148928/).

Fluido-responsividade

Fluido-responsividade pode ser definida pela elevação do débito cardíaco em 10 a 15% após a expansão volêmica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35633423/). O estudo não padronizou o método de avaliação da fluido-responsividade. A expansão era feita com bolus, sempre com reavaliação após cada alíquota.

Veja mais em "Fluidos, Fluido-Responsividade e Fluido-Tolerância".

Ecocardiografia

Quando o TEC permanecia alterado após as medidas anteriores, o protocolo progredia para a realização de ecocardiograma. O exame era feito em busca de disfunção do ventrículo esquerdo (VE) ou direito (VD), com indicação de terapia específica caso fosse encontrado um achado compatível.

Disfunção sistólica do VE foi definida como fração de variação de área ventricular <40% associada a integral velocidade-tempo (VTI) aórtica < 14. Falência do VD foi definida como dilatação do VD com relação VD/VE > 1 associada a pressão venosa central > 8 mmHg. Veja mais em "POCUS - Uso da Ultrassonografia no Diagnóstico do Choque", "POCUS: Avaliação do Ventrículo Direito, Derrame Pericárdico e Tamponamento Cardíaco" e "Avaliação do Ventrículo Esquerdo pelo Ultrassom (POCUS)".

A conduta sugerida conforme os achados era a seguinte:

Disfunção de VE: considerar baixa dose de dobutamina, iniciando com 5 µg/kg/min, sem ultrapassar 7,5 µg/kg/min. Deveria-se ponderar interromper a infusão se a frequência cardíaca aumentasse > 20% da basal e ultrapassasse 120 bpm ou se surgissem arritmias, isquemia ou hipotensão.
Disfunção de VD: considerar inicialmente reduzir a pressão positiva expiratória final (PEEP) para abaixo de 10 cmH₂O e limitar a pressão de platô (Pplatô) abaixo de 28 cmH₂O. Do ponto de vista hemodinâmico, não administrar fluidos e considerar aumentar a dose de noradrenalina.

Se o ecocardiograma não sugerisse disfunção ou o paciente não respondesse à terapia específica, uma nova avaliação de fluido-responsividade era feita. Nesse momento, o fluido era administrado até um dos três critérios ser atingido: 1) melhora do TEC, 2) o paciente não ser mais fluido-responsivo ou 3) evidência de evento adverso associado ao fluido, como edema pulmonar.

Elevação de PAM e teste de dobutamina

Quando o TEC permanecia alterado após as etapas anteriores, o protocolo previa dois testes hemodinâmicos, cada um com reavaliação após 1 hora.

Em pacientes com hipertensão arterial crônica, o protocolo orientava um teste com vasopressor, elevando a PAM para 80–85 mmHg por ajuste progressivo de noradrenalina. Se houvesse melhora do TEC após 1 hora, o novo alvo de PAM era mantido até o fim do período da intervenção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635770/).

Se o paciente não respondesse ou não fosse previamente hipertenso, a etapa final era a realização de um teste com dobutamina na dose de 5 µg/kg/min por uma hora. Caso o TEC não melhorasse, a dobutamina era descontinuada.

ANDROMEDA-SHOCK 2: resultados

Nas 6 horas do protocolo, o grupo intervenção recebeu menos volume de fluidos (595 mL contra 847 mL) e usou mais dobutamina (12% contra 5%). Ao final desse período, mais pacientes haviam normalizado o TEC no grupo intervenção (85% vs 61%). Entre os que normalizaram o TEC no grupo intervenção, 65% o fizeram ainda na etapa inicial do algoritmo, antes da realização do ecocardiograma.

Foram randomizados 1501 pacientes e 1467 entraram na análise primária. O desfecho primário foi composto e hierárquico, com três desfechos individuais, na seguinte ordem de importância:

Mortalidade por todas as causas, em 28 dias.
Duração de terapias de suporte (drogas vasoativas, ventilação mecânica e terapia de substituição renal).
Duração da internação hospitalar.

A comparação entre os grupos foi feita com o método de razão de vitórias (win ratio).

O resultado do desfecho primário favoreceu a intervenção, com win ratio 1,16 (IC 95% 1,02–1,33). A maior contribuição foi do componente “duração de suporte orgânico”.

Entre os desfechos secundários, não houve diferença em mortalidade em 28 dias (26,5% vs 26,6%; hazard ratio 0,99; IC 95% 0,81–1,21).

Limitações e perspectivas

Limitações

A diferença de terapias entre os grupos pode ser considerada discreta em relação à complexidade da intervenção. Em termos absolutos, foram cerca de 250 mL a menos de volume no grupo intervenção. Isso dificulta atribuir o efeito observado a uma parte específica do protocolo e mantém em aberto qual componente, se algum, é o principal mediador dos achados.

A implementação exige recursos com disponibilidade variável. A adoção do POCUS encontra barreiras recorrentes, como treinamento formal heterogêneo e falta de auditoria de qualidade. Em sistemas com ampla variação de infraestrutura e equipe, como no Brasil, esses desafios são maiores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37728442/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39158704/).

A meta de elevar a PA em pacientes previamente hipertensos conflita com uma evidência recente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40358717/). O ensaio OPTPRESS, realizado em população idosa com alta prevalência de hipertensão, encontrou maior mortalidade ao objetivar 80–85 mmHg em comparação ao alvo usual. Isso aumenta a incerteza sobre a segurança de extrapolar essa parte do protocolo.

A ausência de padronização dos critérios de início e de desmame das terapias de suporte orgânico deixa espaço para viés de desempenho. O desfecho primário foi positivo principalmente por esse componente no win ratio. As decisões de iniciar ou retirar um suporte orgânico têm subjetividade e podem variar entre centros. Como o estudo foi não cego, as decisões no grupo intervenção podem ter sido contaminadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39405050/).

O foco infeccioso principal foi abdominal (47%), seguido de pulmonar (19%) e urinário (19%). Em grandes coortes de sepse, pneumonia costuma ser o foco mais frequente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23917761/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19952319/). Além disso, a inclusão exigiu choque séptico muito precoce (até 4 horas) e hiperlactatemia. Esses fatos selecionam um subgrupo específico de sepse, com dúvidas sobre a generalização para outros perfis de pacientes.

Perspectiva

O ANDROMEDA-SHOCK 2 reforça um ponto já mencionado no Surviving Sepsis Campaign de 2021, que sugere utilizar o TEC como medida adicional para guiar o manejo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691/). Ao ser adicionado como meta, a técnica do TEC deve ser padronizada, idealmente com cronômetro. Após alcançar uma PAM de 65 mmHg, considerar o TEC antes de intervenções adicionais pode dar mais nuance e evitar condutas imediatas baseadas somente em clarear o lactato.

A história da terapia precoce guiada por metas (early goal directed therapy ou EGDT), originada no estudo de Rivers et al. de 2001, é um exemplo sobre a interpretação de estudos que envolvem protocolos e metas terapêuticas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11794169/). Esse trabalho encontrou benefício de um protocolo para sepse que envolvia múltiplos itens e norteou as diretrizes nos anos seguintes. Mais de uma década depois, novos estudos não encontraram redução de mortalidade com a reprodução do protocolo inteiro, em uma realidade em que o cuidado usual (o grupo controle) já havia incorporado as intervenções centrais de benefício do protocolo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28320242/).

Os componentes específicos do algoritmo que podem ser benéficos ou prejudiciais não são claros ainda. Análises subsequentes devem procurar essa resposta. Um componente do protocolo difícil de isolar e medir é o efeito de trazer o médico à beira do leito periodicamente, com intervenções e reavaliações. Esse pode ter sido o maior mediador do benefício encontrado.