Tuberculose Pleural

Tuberculose pleural é uma das apresentações mais comuns de tuberculose extrapulmonar. O diagnóstico tem incertezas em muitos casos, com baixo rendimento de exames microbiológicos no líquido pleural e necessidade frequente de biópsia. Esse tópico revisa a apresentação clínica, diagnóstico e tratamento de tuberculose pleural.

Definições, quadro clínico e imagem

A tuberculose pleural é uma forma comum de tuberculose extrapulmonar, podendo chegar a 40% dos casos de tuberculose extrapulmonar [1]. Tuberculose pulmonar simultânea é frequente, presente em mais de 50% dos pacientes [2]. Em pacientes com derrame pleural, a probabilidade de tuberculose varia conforme a epidemiologia local, chegando a 25—50% em locais de alta prevalência [3].

O consenso da literatura atual é que a forma típica de tuberculose pleural provavelmente é uma reação de hipersensibilidade tardia ao Mycobacterium tuberculosis, também chamada de pleurite por tuberculose [4]. Isso explica as características inflamatórias do líquido pleural, com aumento de celularidade, especialmente de linfócitos, ao mesmo tempo em que evidências microbiológicas do M. tuberculosis são incomuns (uma forma paucibacilar).

O empiema pleural por tuberculose é uma apresentação rara, em que há infecção do espaço pleural pelo M. tuberculosis, com líquido purulento. Nessa forma, é frequente identificar o bacilo no líquido. Essa manifestação pode ocorrer por ruptura de uma cavidade para o espaço pleural ou por fístula broncopleural. Em alguns casos, o empiema pode invadir a parede torácica e causar extravasamento de pus pela pele, situação conhecida como empiema necessitans.

Os sintomas de tuberculose pleural são semelhantes aos de tuberculose pulmonar, sendo os mais comuns febre, tosse, dor torácica/pleurítica, sudorese noturna e perda de peso [5,6]. O derrame pleural é unilateral em mais de 90% das vezes, sem predileção para um lado e raramente ultrapassa mais de 2/3 do hemitórax [5,7,8].

Exames de imagem

Alguns achados de imagem aumentam a suspeita de que um derrame pleural seja por tuberculose. A radiografia de tórax isoladamente é insuficiente para avaliar se existe doença do parênquima pulmonar associada (figura 1). A tomografia computadorizada (TC) de tórax encontra alterações parenquimatosas em uma fração maior dos pacientes [2,7,9,10].

Radiografia de tórax na tuberculose pleural.

Na ultrassonografia, a presença de múltiplas septações no derrame foi encontrada em um estudo com 20 pacientes [11]. O achado de loculações ao ultrassom pode aumentar a probabilidade de cultura positiva para M. tuberculosis no líquido pleural [12]. Espessamento pleural e nodulações também são descritos, mas todos esses achados também ocorrem em outros derrames inflamatórios.

Veja mais sobre a ultrassonografia à beira do leito (POCUS) no exame do tórax em "Ultrassonografia (POCUS) Pulmonar e Protocolo BLUE" e "POCUS no Derrame Pleural".

A TC de tórax pode demonstrar achados de tuberculose pulmonar, como micronódulos centrolobulares e cavidades. Veja mais em "Tuberculose Pulmonar". Espessamento interlobular e nódulos subpleurais estão mais associados à tuberculose pleural [13-15].

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Análise do líquido pleural

A abordagem geral aos derrames pleurais, incluindo a avaliação de exsudato e transudato e formas de investigação, foi discutida no "Caso Clínico #23". Características da análise do líquido da tuberculose pleural estão dispostas a seguir. A tabela 1 agrupa os principais achados clínicos, radiológicos e laboratoriais associados à tuberculose pleural.

[tabela id=1734 index=2]

Celularidade

A maioria dos derrames pleurais por tuberculose são exsudatos com predomínio linfocítico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9778201/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801681/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34909921/). Em algumas séries de casos, mais de 10% dos pacientes apresentavam predomínio neutrofílico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9778201/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801681/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34909921/). Quando a suspeita de tuberculose é elevada e uma primeira punção mostrou predomínio neutrofílico, uma segunda análise dias depois pode mostrar mudança de padrão para predomínio linfocítico em uma parcela dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23164256/).

A porcentagem de mesoteliócitos é menor em pacientes com tuberculose, comumente menor que 5% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13833465/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7404059/). Contudo, esse dado não pode ser usado para excluir tuberculose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20610147/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2752834/).

Bioquímica

A análise bioquímica costuma confirmar um exsudato. Proteína e lactato desidrogenase (DHL) estão aumentadas na maioria dos casos, com média de 5 g/dL e 700 a 800 U/L, respectivamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1901261/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9778201/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801681/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34909921/). A glicose costuma ser pouco reduzida. Consumo de glicose e diminuição do pH sugerem maior componente inflamatório e estão mais associados a empiema por tuberculose.

O colesterol também pode estar aumentado. Pacientes com derrames crônicos podem se apresentar com colesterol muito alto (> 200 mg/dL) e líquido com aspecto leitoso, condição chamada de pseudoquilotórax (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621864/). Se o líquido tiver esse aspecto, é necessário diferenciá-lo de quilotórax verdadeiro com dosagem de triglicerídeos. Triglicerídeos > 110 mg/dL e colesterol < 200 mg/dL indicam quilotórax verdadeiro e direcionam para causas de lesão do ducto torácico, incluindo neoplasias (especialmente linfoma) e lesões traumáticas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36337134/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38505027/). Colesterol elevado com triglicerídeos mais baixos ocorrem no pseudoquilotórax e as causas mais frequentes são tuberculose e artrite reumatóide (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621864/).

Adenosina deaminada (ADA)

A ADA é uma enzima relacionada à ativação de linfócitos e macrófagos. No derrame pleural por tuberculose, costuma estar elevada e sustenta o diagnóstico quando o líquido é um exsudato com predomínio linfocitário.

O ponto de corte mais usado é ADA > 40 UI/L (com variação de ± 4 UI/L). Esse corte tem sensibilidade de 93% e especificidade de 90% para o diagnóstico de tuberculose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30913213/). Valores abaixo desse corte reduzem a probabilidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30612601/).

A ADA pode estar aumentada em outras condições, como empiemas e derrames pleurais por linfoma (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36131272/). Valores de ADA > 150 UI/L parecem menos associados com tuberculose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178065/). A diferenciação dos derrames pleurais com ADA aumentada é discutida em ‘Diagnóstico e diagnóstico diferencial’.

[tabela id=1735 index=3]

Exames microbiológicos

A detecção do M. tuberculosis no líquido pleural confirma o diagnóstico. Contudo, a sensibilidade da baciloscopia, cultura para micobactérias e teste rápido molecular para tuberculose (TRM-Tb) no líquido pleural são baixas, chegando a 3%, 63% e 47%, respectivamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35816471/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22436167/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36245620/). Em um estudo, a confirmação microbiológica ocorreu em somente 15% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30449728/).

Na prática, esses exames são solicitados no líquido pleural, mas poucas vezes entregam o diagnóstico e um resultado negativo não descarta a hipótese quando o quadro é sugestivo. Amostras de secreção respiratória podem auxiliar, considerando que acometimento pulmonar e pleural simultâneo é frequente.

Biópsia de pleura

A biópsia pleural deve ser considerada quando a análise do líquido pleural não caracteriza o diagnóstico com segurança. O material de biópsia deve ser encaminhado para histopatologia e para testes microbiológicos no tecido, incluindo cultura para micobactérias e TRM-Tb. Os exames microbiológicos são mais sensíveis em material de biópsia do tecido pleural quando comparados com o líquido pleural (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6696570/).

Na histopatologia, a presença de granulomas com necrose caseosa é um achado que sugere fortemente tuberculose pleural. Esse achado não é exclusivo de tuberculose e a confirmação por cultura e/ou TRM-Tb no tecido aumenta a confiança diagnóstica.

A técnica da biópsia pode ser às cegas, guiada por ultrassonografia ou por toracoscopia. Os métodos por toracoscopia e guiado por ultrassom parecem ter sensibilidade semelhante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30303950/). A técnica às cegas está associada a aumento de falsos negativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41229768/).

Outros exames

A dosagem de interferon-gama livre e interleucina 27 parece superior ao ADA para diagnóstico de tuberculose pleural, mas são pouco disponíveis no Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34166463/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22792330/).

Diagnóstico e diagnóstico diferencial

O diagnóstico de tuberculose pleural é confirmado com a detecção do M. tuberculosis no líquido pleural. Como o quadro é frequentemente paucibacilar, muitos pacientes ficam sem essa confirmação.

Quando o bacilo não é detectado, alguns cenários sugerem o diagnóstico de tuberculose pleural com um grau razoável de confiança (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34536698/):

Análise histopatológica da pleura com granulomas com necrose caseosa.
Diagnóstico de tuberculose pulmonar concomitante.
Derrame exsudativo com predomínio linfocítico e ADA > 40 UI/L (±4), em um contexto epidemiológico e sem sinais sugestivos de outras etiologias.

Derrame pleural parapneumônico, por linfoma e por neoplasia sólida podem ter apresentação clínica e exames do líquido pleural semelhantes à tuberculose, incluindo aumento de ADA. Para o diagnóstico diferencial de derrame pleural com ADA elevado, o cenário com mais incerteza dos expostos anteriormente, alguns estudos avaliaram cenários específicos a seguir.

Diferenciação de tuberculose pleural e derrame pleural parapneumônico

O quadro clínico é um primeiro fator diferenciador, com o derrame parapneumônico tendo um quadro inflamatório mais exuberante e curso mais agudo. O derrame pleural parapneumônico comumente tem predomínio neutrofílico, em contraste com o predomínio linfocítico e o ADA aumentado na tuberculose pleural. Esses achados não são definitivos, podendo ocorrer predomínio neutrofílico na tuberculose e aumento de ADA em um derrame parapneumônico.

Quando o quadro é mais ambíguo, algumas relações de exames séricos e pleurais podem auxiliar. Um estudo encontrou que a relação DHL pleural/ADA pleural < 16,2 apresentava sensibilidade e especificidade de 92% para o diagnóstico de tuberculose em relação a um derrame parapneumônico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29202740/). Outra relação estudada foi ADA pleural/proteína C reativa (PCR) sérica. Uma relação ADA pleural/PCR sérico > 5,62 teve sensibilidade de 89% e especificidade de 88% para tuberculose em comparação a um derrame parapneumônico em pacientes com celularidade com predomínio neutrofílico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488820/). Essa relação utiliza PCR com a unidade de mg/dL.

Nos exames de imagem, lesões nodulares estão mais associadas à tuberculose pleural, enquanto um derrame pleural loculado está mais associado com derrame parapneumônico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25385057/).

Diferenciação de tuberculose pleural e derrame pleural por linfoma

A apresentação clínica pode ser semelhante, com quadro progressivo de perda de peso, febre e sudorese noturna. Não possuem predileção por um lado e podem ter ADA aumentada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22576425/).

Em uma coorte recente restrita a pacientes com ADA ≥ 40 UI/L, o corte de ADA ≥ 150 UI/L foi negativamente associado à tuberculose pleural e positivamente associado a derrame pleural maligno hematológico. No mesmo estudo, linfócitos ≥ 35% no líquido pleural e razão DHL/ADA < 18 se associaram à tuberculose pleural. A combinação de linfócitos ≥ 35%, DHL/ADA < 18 e ADA < 150 UI/L teve sensibilidade de 82% e especificidade de 93% para tuberculose pleural (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178065/).

Apesar dessas pistas, a diferenciação segura das duas condições muitas vezes é feita através da citologia oncótica (pesquisa de células neoplásicas) no líquido, citometria de fluxo para imunofenotipagem ou do exame histopatológico.

Diferenciação de tuberculose pleural e derrame pleural por neoplasia sólida

Um estudo comparou pacientes com derrame pleural por tuberculose ou neoplasia sólida, todos com ADA entre 40 e 70 UI/mL. Dois aspectos se associaram mais com o diagnóstico de neoplasia: antígeno carcinoembrionário (CEA) do líquido pleural > 15,7 ng/mL e a presença de mais de 8 nódulos pleurais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40195924/).

Tratamento de tuberculose pleural

O tratamento medicamentoso de tuberculose pleural é o mesmo da tuberculose pulmonar. O esquema é rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por dois meses, seguido de rifampicina e isoniazida por quatro meses. Veja mais em "Tuberculose Pulmonar".

Um estudo randomizado com 60 pacientes comparou a drenagem de tórax com dreno de pigtail associado ao tratamento medicamentoso contra somente o tratamento medicamentoso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12554899/). Os pacientes tratados com drenagem de tórax apresentaram maior redução de dispneia, mas não houve diferença de espessamento pleural nem de capacidade vital forçada após tratamento. Outro estudo randomizado avaliou a realização de toracocentese terapêutica em associação com tratamento medicamentoso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23189098/). O procedimento se associou a um menor número de pacientes com espessamento pleural e com maiores valores de capacidade vital forçada (CVF) e volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1).

Para o tratamento de empiema por tuberculose, alguns autores sugerem abordagem similar ao empiema por outras bactérias, com drenagem torácica além do tratamento antimicrobiano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38125799/).

A tuberculose pleural não é considerada transmissível, mas é comum a presença de tuberculose pulmonar associada (https://www.gov.br/aids/pt-br/central-de-conteudo/publicacoes/2023/controle-de-infeccao-por-m-tuberculosis-em-ambientes-de-saude-_-eletronico_leve.pdf). É prudente manter um paciente com suspeita ou confirmação de tuberculose pleural em isolamento de aerossóis até que o diagnóstico de tuberculose pulmonar seja excluído.

Caso haja alguma lesão com drenagem de secreção (seja por drenagem espontânea ou após um procedimento), o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomenda que o paciente seja mantido em isolamento de contato e por aerossol até que o paciente apresente melhora clínica e um dos seguintes critérios seja atingido (https://www.cdc.gov/infection-control/hcp/isolation-precautions/appendix-a-type-duration.html):

Não haja mais saída de secreção.
Até três culturas da secreção sejam negativas.

Essa não é uma recomendação do Ministério da Saúde (https://www.gov.br/aids/pt-br/central-de-conteudo/publicacoes/2023/controle-de-infeccao-por-m-tuberculosis-em-ambientes-de-saude-_-eletronico_leve.pdf). As precauções de isolamento nesse cenário devem ser discutidas com a equipe de controle de infecções hospitalares de cada serviço.