Plaquetopenia: Como Investigar

Os achados que podem indicar hospitalização e intervenções imediatas incluem (tabela 1):

• Sangramento/risco de sangramento elevado.
• Contexto de risco (trombose, gravidez ou uso recente de heparina).
• Outras citopenias graves.
• Sintomas focais ou disfunção orgânica (cefaleia, foco infeccioso, lesão renal).
• Sinais de hemólise ou distúrbio da coagulação.

Contexto de risco (trombose, gravidez ou uso recente de heparina)

A combinação paradoxal de trombose e plaquetopenia sugere condições que causam ativação e consumo plaquetário desordenados. O diagnóstico diferencial desse cenário inclui doenças graves como CIVD, trombocitopenia induzida por heparina (conhecida pela sigla em inglês HIT), microangiopatias trombóticas (MAT), síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) e hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

Na gestação, é comum ocorrer queda discreta de plaquetas por processos fisiológicos, especialmente no 3º trimestre (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29972751/). Em uma gestante assintomática com trombocitopenia leve estável e isolada, a interpretação costuma ser de trombocitopenia gestacional, sem necessidade de investigação adicional, somente monitorização. Porém, quando a contagem cai abaixo de 100.000/mm³, especialmente com achados como hipertensão, proteinúria ou sintomas focais, existe risco maior de doença hipertensiva da gestação com critérios de gravidade, incluindo síndrome HELLP, com necessidade de avaliação e conduta imediatas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22551110/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30801473/).

Até 5% dos pacientes expostos à heparina podem desenvolver HIT (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24844576/). Essa complicação costuma surgir entre 5 a 10 dias após o início do fármaco, com redução plaquetária superior a 50% em relação ao basal. A HIT está associada a eventos trombóticos venosos e arteriais, sendo um quadro ameaçador à vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26176382/). O escore 4Ts determina a probabilidade de HIT e auxilia na investigação. Veja mais em "Trombocitopenia Induzida por Heparina".

Outras citopenias

Outras citopenias indicam maior urgência, por sugerirem disfunção da medula óssea ou doença sistêmica.

Entre as condições medulares possíveis nesse contexto estão síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia aguda, anemia aplásica ou infiltração da medula óssea por malignidade. O manejo adequado envolve análise da medula óssea e participação de um hematologista (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/). Das doenças sistêmicas, as MAT costumam causar anemia e plaquetopenia e constituem uma emergência médica. Outras entidades, como lúpus eritematoso sistêmico e sepse, também podem se manifestar com citopenias e exigem intervenções imediatas. 

Uma parte dos pacientes com plaquetopenia e anemia pode ter trombocitopenia imune e anemia ferropriva por sangramento crônico favorecido pela plaquetopenia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19658005/). Adicionalmente, alguns pacientes com ferropenia podem desenvolver plaquetopenia secundária à deficiência de ferro, diferente da maioria, que apresenta contagem plaquetária normal ou elevada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31444663/).

Sintomas focais ou disfunção orgânica (cefaleia, foco infeccioso, lesão renal)

Sintomas focais, especialmente neurológicos (como cefaleia e crise epiléptica), sugerem sangramento pela própria plaquetopenia ou complicações do processo de base (como uma MAT ou sepse). Sinais de disfunção orgânica também sinalizam potencial de gravidade, podendo ocorrer em CIVD, sepse e MAT.

A plaquetopenia faz parte do escore SOFA-2, utilizado no diagnóstico de sepse. Veja mais em "Diagnóstico de Sepse e o SOFA-2".

Sinais de hemólise ou distúrbio da coagulação

Diante de hemólise associada a plaquetopenia, deve-se descartar uma MAT, especialmente a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Várias intervenções de urgência devem ser feitas para diminuir a mortalidade associada a esse diagnóstico. Veja mais em "Microangiopatias Trombóticas".

Anormalidade nos testes de coagulação associada a plaquetopenia pode indicar CIVD, uma síndrome associada a etiologias graves. Cirrose também pode causar essa apresentação. Veja mais em "Nova Definição de Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD): Diagnóstico e Tratamento".

1º passo: confirmar o resultado

O primeiro passo na investigação de plaquetopenia é confirmar o resultado. Contagem falsamente reduzida (pseudotrombocitopenia) ocorre geralmente por aglomeração de plaquetas, lidas incorretamente por aparelhos automáticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1550107/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6422167/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20961195/).

A amostra de sangue para o hemograma é habitualmente armazenada em tubos com ácido etilenodiamino-tetracético (EDTA), o que pode induzir a aglomeração de plaquetas. A nova amostra para confirmação deve ser armazenada em tubo com citrato de sódio, preferencialmente com contagem manual das plaquetas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/).

2º passo: exames inicias

Os exames iniciais na investigação de plaquetopenia confirmada podem incluir (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37956435/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/):

• Hemograma completo.
• Análise do esfregaço de sangue periférico (ou hematoscopia).
• Função renal e marcadores de lesão e função hepática.
• Marcadores de hemólise (bilirrubinas, lactato desidrogenase e haptoglobina).
• Testes de coagulação: tempo de ativação de protrombina (TAP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Fibrinogênio e D-dímero se CIVD já for uma hipótese inicialmente.
• Sorologias para HIV, vírus da hepatite C (HCV) e vírus da hepatite B (HBV).

O esfregaço de sangue periférico pode sugerir causas graves, como blastos indicando leucemias agudas e esquizócitos no contexto de MAT. Se a análise formal por um hematologista não estiver disponível, a lâmina do hemograma pode ser avaliada em conjunto com o laboratório (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079373/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39522552/).

Quando a plaquetopenia é uma descoberta incidental em assintomáticos, as causas mais frequentes são a trombocitopenia induzida por drogas, trombocitopenia imune primária, doença hepática crônica e infecções virais (tabela 2). A frequência relativa dessas causas varia com o contexto.

Plaquetopenia leve em assintomáticos pode ser variação da normalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15070217/). Um estudo com 217 pacientes assintomáticos e plaquetas entre 100.000 e 150.000/mm³ identificou que 64% normalizaram ou mantiveram valores estáveis em uma mediana de 5 anos, sem complicações relacionadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16401142/). Exames anteriores devem ser analisados para verificar a necessidade e a urgência da investigação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/). 

Quando o quadro é de trombocitopenia sem qualquer achado que indique uma causa, o diagnóstico mais provável é de trombocitopenia imune. Assim, a avaliação ambulatorial passa por procurar explicações alternativas e, na ausência delas, inferir o diagnóstico de trombocitopenia imune (fluxograma 1).

Em plaquetopenia leve a moderada sem características de risco, é aceitável a conduta expectante com repetição do hemograma, especialmente se alguma doença transitória pode explicar o quadro. Em pacientes assintomáticos com contagem plaquetária entre 50.000 e 100.000/mm³, pode-se repetir o exame em 1 a 2 semanas e, quando em níveis acima de 100.000/mm³, pode-se repetir em 4 a 6 semanas. Mantendo-se a estabilidade em valores acima de 50.000 a 100.000/mm³, é aceitável o seguimento a cada 3 a 6 meses com exames seriados, com o diagnóstico provável de trombocitopenia imune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/).

A American College of Sports Medicine contraindica exercícios vigorosos e esportes de contato quando a contagem de plaquetas é inferior a 50.000/mm³, sendo permitidas atividades de baixa intensidade, como caminhadas e bicicleta ergométrica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/).

Trombocitopenia com suspeita específica

A avaliação do paciente ambulatorial com plaquetopenia envolve revisão de medicamentos e investigação de doenças mais comumente associadas ao quadro (infecções, hipertensão portal, neoplasias hematológicas e deficiências vitamínicas). As principais causas estão na tabela 2.

Trombocitopenia induzida por drogas ocorre tipicamente entre 5 a 10 dias após a exposição e se resolve em até 7 dias da suspensão do medicamento implicado. Antibióticos e anticonvulsivantes estão entre os mais associados (tabela 3) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25134884/).

Até 84% dos pacientes com hepatopatia crônica apresentam plaquetopenia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11051371/). Causas de doença hepática crônica, como etilismo, infecção por vírus da hepatite B e C e doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD), devem ser avaliadas, assim como sinais sugestivos ao exame físico, como esplenomegalia e ascite.

Entre as infecções associadas à plaquetopenia, destacam-se as virais. Dengue, vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), HIV e hepatite C podem causar o quadro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126009/). A infecção pelo HIV pode se manifestar inicialmente apenas com plaquetopenia, justificando a testagem sorológica de rotina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24737880/).

Existe associação entre infecção por Helicobacter pylori e plaquetopenia. O American College of Gastroenterology recomenda investigação em pacientes com suspeita de trombocitopenia imune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39626064/). Veja mais em "Diretriz Americana de Infecção por Helicobacter pylori".

Trombocitopenia sem causa clara

A principal hipótese é trombocitopenia imune primária, nome atual da antiga púrpura trombocitopênica idiopática/imune (PTI). Segundo um estudo de um serviço de hematologia de São Paulo, essa é a causa ambulatorial mais comum de plaquetopenia, especialmente em pessoas de até 30 anos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26760804/). Embora exista um pico de incidência em pessoas de 20 a 30 anos, ela é mais frequente após os 60 anos. Até 70% dos casos evoluem para a forma crônica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11919310/).

Não há exame específico para o diagnóstico de trombocitopenia imune primária. O diagnóstico é caracterizado pela contagem de plaquetas < 100.000/mm³ e exclusão de outras causas (fluxograma 1). Trombocitopenia imune secundária é o termo utilizado quando existe uma causa provável que explique o quadro (tabela 2).

Quando a apresentação de trombocitopenia imune é típica, ou seja, plaquetopenia isolada, a análise da medula não é necessária para o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770441/). Aspirado e/ou biópsia de medula são úteis para excluir alternativas diagnósticas e podem ser empregados quando existem achados atípicos (macrocitose importante, citopenia, alterações na hematoscopia, sintomas B, esplenomegalia e linfonodomegalia) ou refratariedade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37957517/). Idade maior que 60 anos, isoladamente, não indica estudo da medula óssea se o quadro de trombocitopenia imune é típico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32421809/).  

Plaquetopenia ocorre em até 35% dos pacientes hospitalizados, sendo mais comum no pós-operatório e em pacientes graves (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28034871/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24571757/). As causas mais frequentes incluem sepse, trauma, doença hepática avançada, trombocitopenia induzida por drogas (incluindo heparinas) e hemodiluição.

Inicialmente, deve-se considerar se a causa da internação e os tratamentos realizados podem explicar a plaquetopenia. CIVD costuma ser secundária a condições comuns no paciente internado. Em pacientes com uso recente de heparina, a hipótese de HIT sempre deve ser considerada. 

A avaliação inicial inclui esfregaço de sangue periférico com pesquisa de esquizócitos, testes de coagulação, função renal e hepática e sorologias. Na suspeita de causa medicamentosa, o fármaco envolvido deve ser suspenso ou substituído. O fluxograma 2 resume a investigação da plaquetopenia no paciente internado.