Óleo de peixe na hemodiálise: eventos cardiovasculares (PISCES)

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise. A eficácia das estratégias de prevenção nessa população é limitada. O estudo PISCES, publicado no New England Journal of Medicine, avaliou a suplementação com óleo de peixe nesse grupo e encontrou redução de eventos cardiovasculares [1]. Este tópico aborda os principais resultados do estudo, seu contexto em relação às evidências prévias e as implicações práticas para o cuidado de pacientes em diálise.

Prevenção de eventos cardiovasculares na doença renal crônica

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte em pacientes com doença renal crônica (DRC), especialmente naqueles em hemodiálise. Essas condições respondem por aproximadamente 40–50% de todos os óbitos nessa população, com risco de mortalidade cardiovascular até 20 vezes maior do que na população geral [2-4]. Isso ocorre por vários fatores, entre eles o tempo de exposição à hipertensão secundária à DRC, hipervolemia, inflamação e alterações metabólicas da DRC [5].

Ensaios clínicos randomizados não demonstraram benefício em desfechos principais com o uso de estatinas em pacientes com DRC em hemodiálise. Estudos como o 4D e o AURORA randomizaram pacientes em hemodiálise para receber estatina e não encontraram diferença significativa no desfecho composto de morte cardiovascular, infarto não fatal e AVC (MACE) [6,7].

Com base nesses achados, as diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam que estatinas não sejam iniciadas em pacientes já em hemodiálise, embora possam ser mantidas naqueles que já faziam uso [8,9]. Em pacientes com DRC que não necessitam de diálise, atualmente recomenda-se:

Estatina isolada ou em combinação com ezetimiba (recomendação 1A): pacientes ≥ 50 anos, DRC com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m², que não estejam em diálise crônica nem tenham sido submetidos a transplante renal.
Estatina isolada (recomendação 1B): pacientes com ≥ 50 anos e DRC com TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m².
Considerar introdução de estatina (recomendação 2A): pacientes entre 18 e 49 anos, que não estejam em diálise crônica nem tenham sido submetidos a transplante renal, na presença de doença coronariana estabelecida, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral isquêmico prévio ou risco estimado em 10 anos de morte coronariana ou infarto não fatal superior a 10%.

Doses recomendadas de estatinas para adultos com DRC estágios de TFGe G3a a G5, incluindo pacientes em diálise ou com transplante renal.

As estatinas recomendadas pelo KDIGO são atorvastatina, rosuvastatina e a associação de sinvastatina e ezetimiba (tabela 1). O uso de inibidores de PCSK9 na DRC é indicado se houver necessidade de redução adicional de colesterol LDL em pacientes de alto risco, após otimização da terapia com estatinas. Os fibratos não são recomendados rotineiramente na DRC, devido ao maior risco de efeitos adversos e à potencial piora da função renal [8,9].

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Óleo de peixe para redução de risco cardiovascular

O óleo de peixe é obtido principalmente a partir de peixes de águas frias, como sardinha, anchova e salmão. Dele são extraídos os ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa, sendo os principais o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA).

O óleo de peixe já foi estudado para reduzir o risco cardiovascular, porém uma revisão sistemática de 2021 não identificou impacto na mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34664872/). Essa revisão encontrou redução na incidência de doença coronariana, porém ressaltou a baixa qualidade dos ensaios clínicos analisados. O consumo regular de uma a duas porções semanais de peixe é recomendado em uma dieta saudável, mas a suplementação isolada não é indicada para prevenção primária (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34458905/).

Os suplementos de ômega-3 comercializados geralmente contêm doses baixas e variáveis de EPA e DHA (mediana aproximada de 600 mg/dia), abaixo das doses dos ensaios clínicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37610733/). O estudo ASCEND utilizou 1 g e o estudo STRENGHT utilizou uma dose de 4 g (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146932/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190147/). Ambos não encontraram benefício na redução de eventos cardiovasculares.

O uso isolado de ácido eicosapentaenoico (EPA purificado, 4 g/dia) reduziu eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco com hipertrigliceridemia no ensaio clínico REDUCE-IT (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415628/). Atualmente, o uso é recomendado por sociedades como a National Lipid Association, American Diabetes Association e European Society of Cardiology como terapia adjuvante à estatina em populações selecionadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30559236/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31787586/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504418/). Como evento adverso, o REDUCE-IT encontrou aumento de sangramento com o uso de EPA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415628/). Revisões recentes não encontraram essa associação com o ômega-3 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38742535/).

O estudo PISCES

O PISCES foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, conduzido em centros de hemodiálise do Canadá e da Austrália. Os pesquisadores avaliaram o impacto da suplementação com óleo de peixe em eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise de manutenção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201837/).

Critérios de inclusão: idade ≥ 18 anos e DRC em hemodiálise três ou quatro vezes por semana.
Critérios de exclusão: uso prévio de suplementos de ômega-3 no momento da randomização ou histórico de alergia a peixe, soja ou milho.
Intervenção: dose diária de 4 g de óleo de peixe (quatro cápsulas de 1 g contendo, no total das quatro cápsulas, 1,6 g de EPA e 0,8 g de DHA). O placebo era à base de óleo de milho, em regime duplo-cego.
Desfechos: o desfecho primário foi um composto de eventos cardiovasculares graves recorrentes, incluindo morte cardiovascular (súbita ou não), infarto do miocárdio (fatal ou não), acidente vascular cerebral (fatal ou não) e doença arterial periférica levando à amputação. Entre os desfechos secundários, estavam os componentes individuais do desfecho composto e o desfecho combinado de primeiro evento cardiovascular ou de morte por qualquer causa. O seguimento foi de até 3 anos e meio.

O estudo foi conduzido de 2013 a 2023. No total, 1.228 pacientes foram randomizados, com idade média de 64 anos e tempo médio em hemodiálise de aproximadamente 3,7 anos, dos quais cerca de um terço apresentava história prévia de doença cardiovascular.

Resultados do desfecho primário: a taxa de eventos cardiovasculares graves foi menor no grupo que recebeu óleo de peixe, em comparação ao placebo (0,31 vs. 0,61 eventos por 1.000 pacientes-dia), correspondendo a uma redução absoluta do risco de 30% (hazard ratio 0,57; IC 95% 0,47–0,70). O NNT calculado para a intervenção é de 3.
Resultados dos desfechos secundários: houve redução consistente em todos os componentes individuais do desfecho primário. O desfecho combinado de primeiro evento cardiovascular ou morte por qualquer causa também foi menor no grupo tratado. A mortalidade por todas as causas, isoladamente, foi numericamente menor no grupo óleo de peixe, porém sem atingir significância estatística.
Segurança e eventos adversos: a incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. A adesão ao tratamento foi adequada, confirmada pelo aumento dos níveis plasmáticos de EPA entre os participantes que receberam a intervenção. Não houve aumento de sangramentos no grupo com óleo de peixe.

Perspectiva

Os resultados do PISCES sugerem que a suplementação diária de óleo de peixe (EPA e DHA) pode reduzir eventos cardiovasculares graves em pacientes com DRC em hemodiálise. Esse é um cenário em que outras estratégias preventivas falharam ou mostraram pouco efeito (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201837/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41201835/). Por se tratar de um único grande estudo com efeito muito expressivo, é prudente aguardar a replicação em novos estudos antes de incorporar essa estratégia de forma ampla à prática clínica.

A principal contraindicação à intervenção é alergia a peixes. Existe um risco teórico de sangramento, especialmente em caso de possível interação com anticoagulantes, porém esse aumento não foi confirmado no PISCES nem em outros estudos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146932/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28552094/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38742535/).

Na prática, as formulações de “óleo de peixe” ou “ômega 3” disponíveis têm grande variabilidade de dose e proporção de EPA e DHA. Não é seguro assumir equivalência com o regime do PISCES sem checar o rótulo e a quantidade real de EPA e DHA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37610733/). Caso se opte por reproduzir o esquema do estudo, deve-se utilizar formulações que permitam atingir aproximadamente 2,4 g/dia da combinação de EPA e DHA na proporção utilizada no PISCES.