Caso Clínico #41: Síndrome do Dedo Azul
O caso clínico abaixo é apresentado em partes. O negrito é a descrição do caso, as partes que não estão em negrito são os comentários. Ao final, você encontrará a resolução e os pontos de aprendizagem resumidos.
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Um homem de 74 anos procurou atendimento por lesões necróticas em quatro dedos da mão direita (2º ao 5º), poupando o polegar, e no 4º dedo da mão esquerda (figura 1). O quadro teve evolução de cerca de duas semanas.
Os antecedentes patológicos incluíam insuficiência cardíaca, dislipidemia e fibrilação atrial. Era ex-tabagista, abstêmio há 15 anos. Utiliza amiodarona, rivaroxabana, carvedilol, espironolactona, dapagliflozina e enalapril.
Ao exame físico, está em regular estado geral, com pressão arterial de 130/80 mmHg, frequência cardíaca de 89 batimentos por minuto, saturação periférica de oxigênio de 95% em ar ambiente, afebril e eupneico. Os pulsos eram palpáveis em todos os membros e com ritmo regular.
Diante da isquemia digital, foi encaminhado para avaliação da equipe da cirurgia vascular.
Necrose digital assimétrica e em múltiplos dedos, com pulsos periféricos palpáveis, aponta para um processo distal ao punho, por oclusão de artérias digitais ou problemas na microcirculação. A bilateralidade favorece um mecanismo sistêmico, como microembolização, vasculopatia do tecido conjuntivo ou vasculite.
A isquemia de membros superiores é menos comum que a de membros inferiores. Enquanto os casos de isquemia de membros inferiores são majoritariamente por aterosclerose e fenômenos embólicos, a isquemia de membros superiores tem o diagnóstico diferencial mais heterogêneo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899099/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433088/).
Para estruturar a investigação, a isquemia de membros superiores pode ser classificada conforme a localização anatômica da obstrução e o tempo de evolução.
Nas isquemias acima do punho, o acometimento é habitualmente de grandes vasos e a principal causa é embolia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/453466/). Abaixo do punho, como nos dedos, o mecanismo é mais variado e muitas vezes ocorre por doença de pequenos vasos, com uma série de diagnósticos diferenciais além do espectro habitual das doenças vasculares.
As etiologias mais frequentes para isquemia digital de membros superiores são eventos cardioembólicos, esclerose sistêmica, tromboangeíte obliterante, lesões iatrogênicas e neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34011027/). Muitos casos permanecem como idiopáticos após investigação. Em pacientes de terapia intensiva, vasopressores e pressão arterial invasiva são as causas mais comuns (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685512/).
Pulso radial palpável corrobora com o acometimento distal. Por outro lado, pulsos assimétricos ou ausentes e pressão arterial divergente nos membros direcionam para acometimento proximal ao punho. Exames complementares, como Doppler de membros superiores, angiotomografia, angiorressonância e arteriografia, podem auxiliar a afastar oclusões proximais no caso de dúvida diagnóstica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38945792/).
A isquemia é considerada aguda quando tem uma evolução menor do que duas semanas e crônica quando excede esse período. Casos agudos são habitualmente uma consequência de eventos embólicos ou trombose local. Já os crônicos são mais frequentemente causados por aterosclerose, embolia, doenças do tecido conjuntivo, vasculites e neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39745868/).
O paciente do caso apresentava uma isquemia distal ao punho, com pulsos palpáveis, direcionando a investigação para causas menos comuns, de pequenos vasos. A temporalidade se encaixa em um período de transição, mas ainda é compatível com isquemia aguda.
Nesse momento, pode-se afastar completamente um componente de oclusão proximal com exames de imagem e iniciar a procura pelo mecanismo da isquemia digital. Fontes cardioembólicas, doenças autoimunes e neoplasias podem se apresentar dessa maneira.
Foi realizado ecocardiograma transtorácico que não evidenciou trombos intracavitários, mas demonstrou uma fração de ejeção reduzida de 39%. O eletrocardiograma apresentava um ritmo sinusal. A angiotomografia arterial dos membros superiores revelou aterosclerose leve, sem fatores obstrutivos.
Os pulsos seguiam palpáveis e simétricos e a pressão arterial nos membros era semelhante.
O paciente foi mantido em anticoagulação plena. Como já apresentava isquemia avançada com necrose estabelecida, optou-se por aguardar a delimitação da área necrótica para posterior amputação.
Apesar da terapia instituída, o paciente progrediu com cianose de outros quirodáctilos e, posteriormente, também de pododáctilos. Neste momento, a equipe da clínica médica foi acionada para auxílio na investigação.
O surgimento de cianose em novos quirodáctilos e pododáctilos confere urgência para o quadro. A doença segue ativa e necrose de novos tecidos pode ocorrer. O mecanismo deve ser identificado rapidamente para evitar a progressão do quadro.
A cianose nos outros dedos permite enquadrar o paciente na “síndrome do dedo azul”. Essa síndrome pode ser definida como o aparecimento de coloração azulada ou roxa, em geral com dor, de um ou mais dedos na ausência de trauma ou distúrbios que provocam cianose sistêmica, como hipoxemia e metemoglobinemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19103358/). O diagnóstico diferencial é amplo e envolve doenças vasculares, hematológicas, reumatológicas e infecciosas. Essas condições podem evoluir para isquemia digital e precisam de investigação rápida para evitar esse desfecho.
No contexto de cardiologia intervencionista e cirurgia cardiovascular, o termo síndrome do dedo azul pode ser utilizado de forma mais estreita para designar uma manifestação da síndrome de embolização por colesterol, frequentemente após intervenções arteriais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21993354/). Contudo, esse não é o único mecanismo/causa desse achado e o termo será usado aqui de forma mais ampla.
Uma maneira de organizar as etiologias é agrupá-las em três mecanismos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19103358/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31896856/):
- Redução da perfusão arterial (como embolização, vasculites, tromboses e vasoespasmo grave).
- Redução da drenagem venosa (como em uma trombose venosa extensa com comprometimento de perfusão distal).
- Alteração no sangue circulante (exemplos incluem crioproteínas, hiperviscosidade, microangiopatias trombóticas e síndrome antifosfolípide).
Anamnese, exame físico, laboratório e imagem podem direcionar para a etiologia mais provável (tabela 1). Duas perguntas-chave podem orientar o raciocínio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20141231/):
1) Os sintomas são induzidos ou agravados pelo frio?
Se a resposta for sim, os principais diagnósticos são síndrome de Raynaud, acrocianose, eritema pernio, geladura e crioglobulinemia. Caso os sintomas não tenham relação com o frio, a segunda pergunta é a seguinte:
2) Os pulsos são palpáveis?
Se os sintomas não forem relacionados ao frio, a ausência de pulsos direciona a investigação para trombose ou embolia arterial. Se os pulsos forem palpáveis, os achados da anamnese, exame físico e exames complementares deverão ser combinados em busca da etiologia (fluxograma 1).
Em casos de dúvida, a biópsia cutânea pode ser realizada, mas ainda assim pode ser inespecífica. A amostra da biópsia deve conter material dos planos profundos, como derme e subcutâneo, e objetiva diferenciar extravasamento de sangue, vasculite e oclusão vascular. A biópsia tem achados mais específicos nos seguintes diagnósticos: ateroembolismo, mixoma atrial, calcifilaxia, vasculite crioglobulinêmica e vasculite sifilítica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20141231/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19103358/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27759698/).
Nesse momento, deve-se diferenciar se os sintomas do paciente estão relacionados ao frio ou não e solicitar exames complementares não invasivos para iniciar a investigação.
O paciente negou uso de drogas ilícitas, antecedentes de tromboses arteriais ou venosas e realização de procedimentos vasculares recentemente.
Ele relata queda do estado geral e fadiga há dois anos. Há um ano vem apresentando episódios de coloração azulada nos dedos de forma recorrente, não dolorosa, mas que melhoraram espontaneamente, todos associados à exposição ao frio. Informa também perda ponderal não intencional de 10 kg nos últimos 3 meses. Nega febre, mas apresentou episódios de sudorese noturna.
Um novo exame físico não detectou sopros cardíacos ou arteriais, assimetria de pulsos e alterações neurológicas. Foram identificadas discretas linfonodomegalias cervicais, axilares e inguinais. Notaram-se também manchas violáceas (figura 2), que surgiam no frio e praticamente desapareciam ao aquecimento.
Com alterações digitais e cutâneas induzidas pelo frio, os diagnósticos diferenciais foram reduzidos para cinco principais: eritema pernio, acrocianose, fenômeno de Raynaud, geladura e crioglobulinemia. Gatilhos específicos, duração dos episódios, morfologia das lesões, localização e sintomas relacionados podem auxiliar na diferenciação (tabela 2). A progressão para necrose e a presença de sintomas constitucionais com linfonodomegalias tornam improvável um quadro benigno, como acrocianose primária (https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/120347549600100211/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37541711/).
O paciente apresenta um padrão de cianose digital contínua, sem alterações em fases, tornando o fenômeno de Raynaud menos provável. A lesão é indolor, não pruriginosa e sem padrão nodular, desfavorecendo eritema pernio. Crioglobulinemia ou acrocianose por outra causa ainda são diagnósticos possíveis.
Acrocianose é um distúrbio vascular periférico caracterizado por cianose e frialdade persistente dos dedos das mãos e menos comumente dos pés, indolor, agravada pelo frio. Pode ser acompanhada de hiperidrose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21427140/). Os quadros de acrocianose podem ser primários ou secundários. As formas primárias não estão associadas a nenhuma doença de base e têm um curso benigno, não progredindo para isquemia digital. Os casos secundários podem ser associados a medicamentos ou a doenças reumatológicas, hematológicas, infecciosas, neoplásicas e inflamatórias. Nesses casos, tem um curso mais abrupto, assimétrico e intenso, podendo evoluir para ulceração, necrose ou isquemia digital, frequentemente associada a sintomas sistêmicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39850714/).
As crioglobulinemias têm diversas manifestações cutâneas, como púrpura, úlceras, livedo reticular, fenômeno de Raynaud e isquemia digital. A crioglobulinemia também é uma causa de acrocianose secundária e o contato com o frio frequentemente exacerba essas manifestações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21868085/).
Nesse momento, é preciso solicitar a dosagem de crioglobulinas e avaliar outras causas de acrocianose secundária. As linfonodomegalias podem ocorrer com neoplasias hematológicas, que devem ser pesquisadas. Tomografias de tórax, abdome e pelve auxiliam a identificar mais linfonodos e buscar sinais de outras neoplasias. Trombofilias, doenças reumatológicas e infecciosas também são hipóteses. Sorologias para vírus envolvidos em crioglobulinemia (HCV, HBV e HIV) também devem ser solicitadas. A hipótese de uma acrocianose causada por crioproteínas é forte, especialmente no contexto de uma gamopatia monoclonal, e pode-se já solicitar a dosagem de imunoglobulinas.
A dosagem das crioglobulinas séricas foi de 0,06 g/L (referência < 0,05 g/L). Foi realizada dosagem de imunoglobulinas que revelou IgM de 2888 mg/dL (referência 22-240 mg/dL). O resultado da eletroforese de proteínas séricas estava pendente.
Para investigação de causa neoplásica ou infecciosa para acrocianose secundária, foi realizada tomografia de tórax, abdome e pelve, evidenciando hepatomegalia e esplenomegalia discreta, sem achados adicionais relevantes.
A dosagem de crioglobulinas discretamente acima da referência não retira a hipótese de crioglobulinemia como a principal nesse momento. O método de pesquisa de crioglobulinas é muito variável e o quadro do paciente é bastante sugestivo.
Crioglobulinemia é definida pela presença de imunoglobulinas circulantes que precipitam abaixo de 37 ºC e que se dissolvem ao reaquecimento. A condição é classicamente dividida em três grupos conforme a natureza das imunoglobulinas (tabela 3):
- Tipo 1: imunoglobulinas monoclonais da classe IgM ou IgG.
- Tipo 2: imunoglobulinas monoclonais IgM e policlonais IgG com atividade de fator reumatoide.
- Tipo 3: imunoglobulinas policlonais IgM e IgG também com atividade de fator reumatoide.
Crioglobulinemia do tipo 1 costuma ser abordada separadamente, dada sua fisiopatologia e etiologias particulares. As do tipo 2 e 3 são avaliadas em grupo por serem semelhantes (denominadas de crioglobulinemias mistas) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41298332/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799164/).
A presença de crioglobulinas não significa necessariamente doença clínica. Até 50% dos pacientes portadores de hepatite C apresentam crioglobulinas circulantes, no entanto, somente 5% apresentaram crioglobulinemia clinicamente significativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17566058/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39413378/).
A dosagem de crioglobulinas é muito vulnerável a interferências. As amostras devem ser coletadas, transportadas e processadas a 37 °C para evitar que as crioglobulinas precipitem in vitro, falseando o teste. Somente no laboratório realiza-se o resfriamento para avaliar a precipitação das crioglobulinas em um período de 3 a 7 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21594887/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34718470/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526627/).
Caso ocorra a detecção das crioglobulinas, é feito o cálculo da concentração e a amostra é enviada para imunoeletroforese para determinar que subtipo de imunoglobulina está presente. Apesar de pouca uniformidade na literatura, um crioprecipitado acima de 0,5 a 1% pode ser considerado positivo ou em quantidade absoluta acima de 0,05 a 0,06 g/L (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9536813/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10050784/).
Os níveis séricos de crioglobulinas podem oscilar. Somados à dificuldade do método de coleta e processamento, uma dosagem de crioglobulinas normal, numa forte suspeita clínica, não é suficiente para descartar o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36494206/). Com a repetição do teste, ocorre positividade em até 9% dos casos inicialmente negativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31136095/).
Achados laboratoriais como fator reumatóide elevado, consumo de complemento ou pico monoclonal podem servir como pistas da presença de crioglobulinas caso se desconfie da validade dos níveis séricos de crioglobulinas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36494206/). A biópsia na crioglobulinemia está reservada para os casos de dúvida diagnóstica e deve ser direcionada ao órgão acometido.
O diagnóstico de crioglobulinemia clinicamente significativa não é consensual. Critérios classificatórios foram propostos, mas não são amplamente utilizados. Pode-se adotar a seguinte definição operacional (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24424176/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21571735/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24994905/):
- Crioglobulinemia do tipo 1: manifestações clínicas ou histopatológicas atribuíveis à oclusão vascular e/ou hiperviscosidade, associadas a um crioprecipitado elevado de caráter monoclonal.
- Crioglobulinemia mista: crioprecipitado elevado associado à presença de lesão de órgão-alvo clínica ou histopatológica, em que o principal mecanismo é vasculite mediada por imunocomplexos, especialmente se o C4 se encontrar reduzido (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30072738/).
Dois elementos favorecem a crioglobulinemia do tipo 1 nesse caso: as manifestações de vaso-oclusão (isquemia digital, livedo reticular e acrocianose) e a concentração de IgM em níveis muito elevados.
O valor limítrofe das crioglobulinas pode ter influência das vulnerabilidades já mencionadas e deve ser questionado. O teste pode ser repetido e um novo valor mais elevado caracteriza melhor o diagnóstico. Deve-se confirmar que a IgM é monoclonal através da eletroforese de proteínas com imunofixação e investigar as principais etiologias associadas à crioglobulinemia do tipo 1, como macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica. Para isso, o passo seguinte costuma ser mielograma e biópsia de medula óssea.
Foi realizada uma nova coleta das crioglobulinas séricas com técnica adequada, agora com valores de 18 g/L. O resultado da eletroforese de proteínas revelou um pico monoclonal de IgM, compatível com crioglobulinemia do tipo 1.
A biópsia de medula óssea revelou duas populações clonais compatíveis com uma doença linfoproliferativa com diferenciação plasmocítica, favorecendo o diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström.
Ainda durante a internação, o paciente cursou com piora do estado geral e rebaixamento do nível de consciência. Foi considerada a hipótese de síndrome de hiperviscosidade e encaminhado à unidade de terapia intensiva. Durante a investigação, apresentou episódios de febre, calafrios e hipotensão, sendo posteriormente diagnosticado como infecção de corrente sanguínea por Staphylococcus aureus. As lesões cutâneas foram consideradas prováveis portas de entrada.
O paciente evoluiu com piora clínica e óbito durante a internação.
A macroglobulinemia de Waldenström é um linfoma linfoplasmocitário não-Hodgkin raro. Se diferencia dos outros linfomas por compartilhar características semelhantes ao mieloma, com capacidade de produzir imunoglobulinas monoclonais. Os níveis de imunoglobulinas costumam ser muito elevados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37659912/).
Os pacientes podem ser assintomáticos, apresentar sintomas constitucionais ou ter consequências de dois eixos da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39701426/):
- Sintomas secundários à infiltração pela doença e carga tumoral: anemia, citopenias leves, linfonodomegalia, hepatoesplenomegalia, síndrome de Bing-Neel e redução da produção de outras imunoglobulinas.
- Efeitos mediados por IgM: síndrome de hiperviscosidade, crioglobulinemia, doença por aglutininas frias, neuropatia periférica, amiloidose por cadeia leve e síndrome de Von Willebrand adquirida.
Nesse paciente, a combinação de fenômenos induzidos pelo frio, isquemia digital com necrose e IgM muito elevada é muito sugestiva de crioproteína monoclonal com fisiopatologia de oclusão de pequenos vasos.
O diagnóstico depende da detecção de uma gamopatia monoclonal por IgM, associada a uma biópsia de medula com infiltração de ≥ 10% de linfócitos clonais com diferenciação linfoplasmocitária com padrão trabecular, associado a imunofenotipagem típica. A mutação MYD88 está presente em 90% dos casos, sendo útil na dúvida diagnóstica, além de ajudar na predição de resposta a determinados quimioterápicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40095219/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435884/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38244272/).
Grande parte dos pacientes é assintomática e a doença é indolente, de modo que a conduta pode ser expectante em alguns casos. Em pacientes sintomáticos, o tratamento é feito com bendamustina e rituximabe ou com inibidores da tirosina quinase como o ibrutinibe (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35020191/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40095219/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37099027/).
Alguns pontos de aprendizagem sobre o caso que você não pode esquecer:
- A isquemia de membros superiores tem uma abordagem diferente da isquemia de membros inferiores. A temporalidade e o nível anatômico da obstrução ajudam a organizar os diagnósticos diferenciais.
- O diagnóstico diferencial da síndrome do dedo azul pode ser organizado em três grupos: redução do fluxo arterial, redução da drenagem venosa e alterações no sangue circulante (tabela 1).
- As causas de lesões digitais induzidas por frio podem ser diferenciadas por tipo de gatilho, morfologia das lesões, distribuição, locais de acometimento, sintomas associados e duração dos episódios (tabela 2).
- As crioglobulinemias podem ser divididas em tipo 1 e mistas. A primeira está associada a doenças linfoproliferativas, imunoglobulinas em níveis mais elevados e clínica relacionada à oclusão vascular. A segunda se associa a doenças infecciosas e autoimunes, com níveis menores de imunoglobulinas e clínica relacionada à vasculite de pequenos vasos.
- A macroglobulinemia de Waldenström é um linfoma não-Hodgkin que produz níveis elevados de IgM monoclonal e pode apresentar hiperviscosidade e crioglobulinemia.