AQUATIC 2025: AAS + DOAC na FA com stent tardio

A terapia antitrombótica em pacientes com fibrilação atrial e doença coronariana com angioplastia e implante de stent permanece em debate. O estudo AQUATIC, publicado no New England Journal of Medicine em 2025, avaliou a adição de ácido acetilsalicílico ao anticoagulante nesse contexto [1]. Este tópico aborda o estudo e as implicações dos resultados.

Fibrilação Atrial e Doença Coronariana: Estratégia Antitrombótica

A coexistência de fibrilação atrial (FA) e doença arterial coronariana (DAC) é comum [2,3]. A terapia antitrombótica nesse cenário deve prevenir eventos tromboembólicos e coronarianos sem ampliar excessivamente o risco de sangramentos.

O primeiro ano após uma angioplastia, especialmente os primeiros 30 dias, é o período de maior risco para trombose de stent (farmacológico ou convencional) [4,4]. A terapia nesse período inicial de até 30 dias pode ser tripla, ou seja, um anticoagulante oral direto (DOAC), um inibidor da P2Y12 (iP2Y12, em geral clopidogrel) e o ácido acetilsalicílico (AAS). Estudos recentes, como o AUGUSTUS, indicam que a terapia tripla aumenta taxas de sangramento sem benefício quanto ao risco de trombose em comparação com esquemas menos intensivos [5].

Uma sugestão, baseada na diretriz da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) e na meta-análise de ensaios clínicos randomizados do Journal of the American College of Cardiology (JACC) de 2025, é o seguinte esquema [6,7]

No 1º mês após a angioplastia:
- Considerar terapia tripla para pacientes com alto risco isquêmico e baixo risco de sangramento.
- Nos de baixo risco isquêmico, a terapia tripla pode durar somente do momento da angioplastia até a alta hospitalar.
Do 2º ao 12º mês após a angioplastia:
- Optar pela terapia dupla (DOAC e iP2Y12, em geral clopidogrel).
- Em pacientes de baixo risco isquêmico, a terapia dupla pode ser iniciada ainda nos primeiros 30 dias após a alta hospitalar.

O risco de trombose de stent reduz após 12 meses da angioplastia [8]. Isso permite simplificar a terapia antitrombótica e priorizar a redução do risco de sangramento, habitualmente mantendo somente o anticoagulante [9,10]. O estudo japonês AFIRE encontrou que a monoterapia com DOAC, em comparação à terapia dupla com DOAC e AAS, foi não inferior em eficácia para prevenção de eventos isquêmicos e superior em segurança, com menor risco de sangramentos [11]. Esse trabalho, contudo, foi aberto e interrompido precocemente.

O uso de AAS associado a DOAC continua comum, mesmo após 12 meses de uma angioplastia, seja por inércia terapêutica ou por receio de eventos coronarianos [12-15]. Isso ocorre tanto em pacientes já em uso de AAS diagnosticados com FA, sendo introduzido um DOAC, quanto naqueles com FA em que DAC é diagnosticada por algum motivo e o AAS é iniciado. O descompasso entre recomendação, evidência clínica e prática motivou o estudo AQUATIC.

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Estudo AQUATIC

O AQUATIC foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, conduzido em 51 centros na França (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888725/). O estudo avaliou o impacto da adição de AAS à anticoagulação oral de longo prazo em pacientes com síndrome coronariana crônica de alto risco aterotrombótico e indicação formal de anticoagulação.

Critérios de inclusão: adultos com DAC com implante prévio de stent há mais de 6 meses, alto risco aterotrombótico e uso contínuo de anticoagulação oral por qualquer indicação. Alto risco aterotrombótico foi definido por síndrome coronariana aguda prévia ou angioplastia eletiva associada a fatores como diabetes, doença coronariana multivascular, doença renal crônica, trombose prévia de stent, doença arterial periférica ou histórico de angioplastia complexa. A indicação para anticoagulação era fibrilação atrial em 89% dos pacientes.
Critérios de exclusão: os principais foram história de sangramento maior nos últimos 6 meses e insuficiência renal, hepática ou cardíaca graves.
Intervenção: os participantes foram randomizados para receber AAS 100 mg uma vez ao dia ou placebo, mantendo-se a anticoagulação oral habitual. O tipo e a dose do anticoagulante foram definidos pelo investigador, com predomínio de DOAC. O seguimento planejado foi de no mínimo 24 meses, porém o estudo foi interrompido precocemente por recomendação do comitê independente de segurança.
Desfechos: o desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia sistêmica, revascularização miocárdica ou isquemia aguda de membro. O principal desfecho de segurança foi sangramento maior. Entre os desfechos secundários estavam morte por todas as causas e eventos clínicos adversos.

Foram randomizados 872 pacientes, com média de idade de 71 anos. Mais de 70% dos pacientes já apresentavam infarto prévio. Todos haviam sido submetidos à angioplastia previamente, com mediana de três anos desde o último procedimento. Aproximadamente 28% haviam sido submetidos a angioplastia nos 6 a 12 meses anteriores. Cerca de 90% apresentavam FA, com escore CHA₂DS₂-VASc mediano de 4. O anticoagulante utilizado era DOAC em 90% dos pacientes, sendo 60% apixabana.

Resultados: o trabalho foi interrompido precocemente, por recomendação do comitê independente, devido a um excesso de mortes por todas as causas no grupo AAS. O desfecho primário ocorreu em 16,9% dos pacientes do grupo AAS e em 12,1% do grupo placebo, com aumento significativo do risco de eventos cardiovasculares no grupo que recebeu AAS associado à anticoagulação (hazard ratio 1,53; IC 95% 1,07–2,18). Mortalidade por todas as causas também foi maior no grupo AAS (13,4% vs. 8,4%; hazard ratio 1,72; IC 95% 1,14–2,58). Trombose de stent foi rara e semelhante entre os grupos, com somente um evento em cada braço.
Segurança: a adição de AAS triplicou o risco de sangramento maior (10,2% vs. 3,4%; hazard ratio 3,35; IC 95% 1,87–6,00).

Perspectivas

Os achados do AQUATIC se alinham às evidências de que a anticoagulação oral isolada é a estratégia preferencial na fase tardia após uma intervenção coronariana percutânea em pacientes com indicação de anticoagulação. Assim como no AFIRE, o possível benefício de proteção aterotrombótica com a manutenção do antiplaquetário não é claro e o aumento de sangramentos é consistente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31475793/).

O AQUATIC envolveu pacientes com maior risco de eventos aterotrombóticos, o que se expressa na maior taxa de eventos que os estudos anteriores. Isso fortalece a ideia de que, mesmo que o risco aterotrombótico seja elevado, não parece existir benefício da associação de antiplaquetário com anticoagulação após seis meses da angioplastia em pacientes clinicamente estáveis.

Um dos principais achados desse trabalho é a alta taxa de sangramento do grupo AAS. Antes do primeiro mês de acompanhamento, já havia diferença entre os grupos. Isso ocorre antes dos eventos cardiovasculares, que vão apresentar uma diferença mais clara entre os grupos a partir do terceiro mês. Essa sequência pode explicar em parte a piora tanto no desfecho de segurança como no de eficácia. Um sangramento pode levar a modificações ou suspensão da terapia antitrombótica, precipitando eventos aterotrombóticos em seguida, além de propiciar descompensações de insuficiência cardíaca e outras comorbidades.

Um apontamento foi que o estudo avaliou a combinação de AAS com DOAC e não de clopidogrel com DOAC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41604649/). A combinação de clopidogrel com DOAC é a terapia recomendada após uma semana a um mês da angioplastia, com duração de seis a doze meses. Em novembro de 2025, foi publicado no NEJM o estudo coreano ADAPT AF-DES, que avaliou a combinação de DOAC com clopidogrel contra monoterapia com DOAC, em um desenho de não inferioridade e sem cegamento, em pacientes com pelo menos 12 meses da angioplastia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41211917/). A monoterapia com DOAC foi não-inferior e, em uma análise pré-especificada de superioridade, também se mostrou superior.

O AQUATIC corrobora as evidências anteriores e reforça a segurança de retirar o antiplaquetário após pelo menos seis meses da angioplastia com stent em pacientes estáveis.