KPC e Outras Carbapenemases

O Brazilian Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (BrCAST) e a diretriz brasileira de tratamento de bacilos gram-negativos resistentes orientam que os laboratórios de microbiologia façam testes para identificar se existe a presença de carbapenemase e qual tipo está presente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/). Essa informação influencia na escolha do antibiótico.

Em muitos laboratórios, esses testes são realizados como rotina e o resultado pode vir descrito diretamente no antibiograma como "cepa produtora de KPC". Em outros, os resultados são fornecidos separadamente para interpretação da equipe médica. Alguns serviços não dispõem desse recurso de identificação do mecanismo de resistência.

Os testes para detecção e identificação de carbapenemases podem ser fenotípicos, genotípicos ou imunocromatográficos (tabela 3). Se for identificada uma enterobactéria resistente a carbapenêmicos, também está recomendada a realização de teste de sensibilidade às novas combinações de beta-lactâmicos/inibidores de beta-lactamase (como ceftazidima-avibactam) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/).

A identificação da carbapenemase pode auxiliar na escolha do tratamento. A depender da disponibilidade do teste, alguns cenários de tratamento são possíveis:

• Tratamento de KPC.
• Tratamento de outras beta-lactamases (metalobetalactamases e OXAs).
• Tratamento de enterobactéria resistente a carbapenêmico sem identificação do mecanismo.

A duração do tratamento de infecções por bactérias produtoras de carbapenemase é a mesma daquelas causadas por patógenos sensíveis. Os subtópicos a seguir tratam da escolha de antibióticos conforme a carbapenemase presente.

As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2024 e da European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) de 2022 recomendam o uso das novas combinações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase como primeira escolha no tratamento de KPC se houver sensibilidade no antibiograma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). Os três medicamentos recomendados são:

• Ceftazidima-avibactam (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659836/).
• Imipenem-relebactam (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400759/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32785589/).
• Meropenem-vaborbactam (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30270406/).

Até o momento, não existem ensaios clínicos randomizados comparando diretamente as novas combinações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase entre si (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/). A tabela 4 descreve o espectro de ação dessas drogas.

A combinação ceftazidima-avibactam (Torgena®) está mais amplamente disponível no Brasil, embora não esteja incorporada no SUS. Esse antibiótico foi estudado principalmente para infecções intra-abdominais complicadas, pneumonia nosocomial/associada à ventilação mecânica e infecção do trato urinário complicada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26962078/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27107460/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27313268/).

A combinação ceftazidima-avibactam não possui atividade contra anaeróbios. Para tratamento de infecções intra-abdominais, pode ser acrescentado o metronidazol para cobertura adequada, a exemplo do que foi realizado nos estudos RECLAIM 1 e 2 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26962078/). Para infecções de trato urinário, outros agentes podem ser utilizados (como quinolonas, sulfametoxazol-trimetoprim, aminoglicosídeos, fosfomicina e nitrofurantoína) desde que a sensibilidade seja comprovada no antibiograma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/).

Terapias de segunda linha podem ser utilizadas na indisponibilidade das novas combinações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase. Veja mais em "KPC e outras carbapenemases", no subtópico 'Tratamento de carbapenemases: terapias de segunda linha'.

As novas combinações de betalactâmicos/inibidores de betalactamase não são ativas para as infecções causadas por carbapenemases do tipo metalo-β-lactamases (como NDM e VIM). O aztreonam pode ser utilizado nessas situações, por ser um antibiótico monobactâmico que não é hidrolisado por estas enzimas.

Recomenda-se associar o aztreonam à ceftazidima-avibactam como primeira opção, pelo risco de coexistência de outras carbapenemases, principalmente KPC, que hidrolisa o aztreonam (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). A infusão dos dois fármacos deve ser feita de forma simultânea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32427286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464664/).

O aztreonam não tem atividade para anaeróbios. Quando for utilizado para infecções intra-abdominais, pode ser associado ao metronidazol (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39389071/).

A coformulação aztreonam-avibactam foi testada em um ensaio clínico randomizado contra o meropenem (com ou sem polimixina E) para o tratamento de infecção intra-abdominal ou pneumonia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39389071/). Foi observada eficácia semelhante entre as drogas. O medicamento foi aprovado em 2025 nos Estados Unidos.

Outra possibilidade que está recomendada em diretrizes é o cefiderocol em monoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33058795/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33058798/). Esta é uma cefalosporina com um mecanismo de ação novo e ainda não está amplamente disponível no Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712199/).

Tratamento de OXAs

Para as infecções causadas por bactérias produtoras de carbapenemases do grupo das OXA-48 (Classe D), a recomendação é o uso de ceftazidima-avibactam (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39826970/).

Quando a identificação da carbapenemase não está disponível, a diretriz da IDSA recomenda a ceftazidima-avibactam como primeira escolha empírica para infecções sistêmicas por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). Essa recomendação se baseia no fato de a ceftazidima-avibactam possuir atividade contra KPC e OXAs, que são as carbapenemases mais prevalentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39826970/).

Em pacientes graves e em serviços com alta prevalência de metalo-β-lactamases, a combinação de ceftazidima-avibactam com aztreonam pode ser considerada.

Os novos betalactâmicos/inibidores de betalactamase não estão amplamente disponíveis. Terapias de segunda linha com outros antibióticos são comumente empregadas. Algumas terapias alternativas são:

• Combinação de antibióticos.
• Duplo carbapenêmico.
• Monoterapia com antibióticos antigos.

A escolha varia conforme o sítio e a gravidade da infecção (tabela 5).

Combinação de antibióticos

As diretrizes europeia e brasileira sugerem a combinação de dois antibióticos com suscetibilidade in vitro quando não há disponibilidade dos antibióticos de primeira linha (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/). Os antibióticos recomendados para combinação são polimixinas, tigeciclina ou aminoglicosídeo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/). A combinação de polimixina com um aminoglicosídeo deve ser evitada pelo risco de nefrotoxicidade. Esse esquema deve ser reservado para situações em que nenhuma opção é possível (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41130038/).

O meropenem pode ser utilizado na combinação, especialmente se concentração inibitória mínima (CIM ou MIC) < 8 μg/mL, apesar de alguns estudos sugerirem ação da droga mesmo com MIC maior. Em especial, a combinação de polimixina com meropenem em altas doses é bastante utilizada. Essa alternativa foi testada em dois ensaios clínicos e não foi encontrado benefício quando comparada à monoterapia com polimixina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29456043/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37538951/).

A terapia combinada é alvo de debate, pois ainda não está claro se reduz mortalidade e qual é a melhor combinação específica de antibióticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22763634/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/)

A tigeciclina é um derivado da tetraciclina e também pode ser utilizada quando não há disponibilidade ou sensibilidade aos novos betalactâmicos/inibidores de betalactamase. Essa droga não está indicada para tratar infecções de corrente sanguínea e de trato urinário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). Uma revisão sistemática encontrou maior mortalidade nos pacientes que utilizaram tigeciclina, incluindo maior risco de falha clínica, independente do tipo de infecção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21685488/). Uma revisão sugere que uma dose mais alta (200 mg via intravenosa em dose de ataque, seguida por 100 mg de 12/12 horas) resulta em melhor eficácia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32006240/).

Caso haja resistência a essas opções, alguns serviços utilizam combinações de três antibióticos. A evidência é ainda menor para essa terapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29178957/).

Duplo carbapenêmico

Consiste na prescrição de dois carbapenêmicos de forma combinada, usualmente ertapenem e meropenem. A base teórica para esse tratamento é a maior afinidade do ertapenem para as carbapenemases, o que exerceria uma função semelhante a um inibidor de beta-lactamase. Uma revisão sistemática e meta-análise com três estudos observacionais e 18 séries de caso sugere que a eficácia do esquema é similar a outras terapias de segunda linha, mas não há estudo randomizado sobre o tema (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32527246/).

Monoterapia com antibióticos antigos

Recomendada para tratamento de infecções não graves caso haja sensibilidade in vitro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923128/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39108079/). Quinolonas e sulfametoxazol/trimetoprim são preferíveis a aminoglicosídeos, polimixinas e tigeciclina em infecções do trato urinário.

Escores de risco para predição de infecção por bactérias resistentes a carbapenêmicos foram criados para auxiliar na decisão de tratamento empírico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414813/). Essas ferramentas são baseadas em estudos pequenos e muitas vezes de centro único, o que dificulta a extrapolação dos resultados. Além disso, os escores apresentam desempenho ruim para predição de infecção por germes resistentes.

Um exemplo é o escore de Gianella (tabela 6) que utiliza admissão em UTI, procedimentos invasivos abdominais, quimioterapia e múltiplas colonizações por enterobactéria produtora de KPC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980276/). A colonização, especialmente a colonização de múltiplos sítios, foi o fator de risco mais importante. Em 30 dias, 63% dos pacientes que pontuaram ≥ 15 pontos desenvolveram bacteremia por Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenêmico. Usando um limiar de 2 pontos, este escore teve um valor preditivo negativo de 96%, porém um valor preditivo positivo de apenas 28,6%. Esse escore foi baseado em pacientes já colonizados por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos.

A decisão de iniciar tratamento empírico contra bactérias resistentes a carbapenêmicos é complexa, principalmente por três razões:

1. Fatores de risco isolados, como internação em UTI e tempo prolongado de internação, têm baixo poder discriminatório para diferenciar infecções por enterobactérias resistentes daquelas causadas por cepas sensíveis aos carbapenêmicos.
2. Escores clínicos e ferramentas de apoio à decisão estudados até o momento têm desempenho limitado. Embora alguns apresentem alto valor preditivo negativo, o valor preditivo positivo costuma ser baixo, o que restringe sua utilidade para indicar cobertura empírica de forma segura.
3. O uso empírico indiscriminado de novas combinações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase pode aumentar a pressão seletiva e favorecer o surgimento de resistência a esses fármacos, reduzindo sua efetividade futura.

Uma estratégia possível é associar fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos com a gravidade do paciente (fluxograma 1).