Ferritina elevada: como investigar e diferenciar causas

A hiperferritinemia é um achado frequente, presente em cerca de 40% da população, e requer interpretação criteriosa para diferenciar a sobrecarga de ferro da elevação por causas inflamatórias [1,2]. Este tópico revisa as principais etiologias e apresenta uma abordagem para orientar a investigação em casos de elevação da ferritina.

Interpretação e etiologias

A ferritina reflete os estoques corporais de ferro e é uma proteína de fase aguda. Os valores de referência variam conforme as fontes, mas um intervalo considerado normal, amplamente aceito, é de 30 a 200 µg/L em mulheres pré-menopausa e de 30 a 300 µg/L em homens e mulheres pós-menopausa [3,4].

A ferritina eleva-se tanto pelo acúmulo de ferro, quanto em processos inflamatórios [5-7]. Estima-se que menos de 30% dos casos de hiperferritinemia se devem a sobrecarga real de ferro [8]. Para diferenciar a sobrecarga verdadeira de ferro de quadros reativos, o índice de saturação de transferrina (IST) é o exame subsequente (fluxograma 1). Valores superiores a 50% em homens ou a 45% em mulheres sugerem sobrecarga verdadeira, especialmente a mutação homozigótica no gene C282Y, que caracteriza hemocromatose [9,10].

Em um estudo japonês com 1394 pacientes, a maioria dos casos de hiperferritinemia associou-se a condições secundárias, como infecções, neoplasias e disfunção hepática ou renal. 41% dos pacientes apresentavam mais de uma etiologia, com elevação progressiva da ferritina conforme o número de causas associadas [11].

Abordagem diagnóstica de elevação de ferritina.

No Brasil, os estudos apontam síndrome metabólica, disfunção hepática e etilismo como as principais etiologias de hiperferritinemia [12,13]. A tabela 1 reúne as principais causas de elevação da ferritina com ou sem sobrecarga de ferro.

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Hiperferritinemia com sobrecarga de ferro

As causas de hiperferritinemia por sobrecarga de ferro podem ser classificadas em primárias e secundárias. A principal causa é a hemocromatose. Já entre as causas secundárias, a sobrecarga transfusional em pacientes com anemias crônicas, como as talassemias e a anemia falciforme, é a mais comum (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35699322/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9460811/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335359/).

Causas primárias

A hemocromatose é a principal causa de sobrecarga primária de ferro e decorre de mutações genéticas que aumentam a absorção intestinal e o depósito tecidual de ferro, com consequente disfunção orgânica, sobretudo hepática, cardíaca e endócrina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9867744/).

Cerca de 80% dos casos associam-se a mutações no gene HFE (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471131/). Na suspeita clínica ou em familiares de primeiro grau, recomenda-se dosar ferritina e IST e, se alterados, prosseguir com o teste genético para as variantes C282Y e H63D do gene HFE (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21452290/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10953959/). A diretriz da European Association for the Study of the Liver (EASL) de hemocromatose recomenda rastreamento com teste genético em pacientes com parentes de primeiro grau com hemocromatose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662478/).

A ressonância nuclear magnética (RNM) é indicada para quantificar a deposição de ferro quando a ferritina excede 800–1.000 µg/L ou há evidência de lesão orgânica, podendo ser considerada em níveis menores de ferritina em casos de dúvida diagnóstica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24993364/). A biópsia costuma ser dispensada, pois a RNM estima com precisão os estoques de ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21452290/).

O tratamento é realizado por meio de flebotomias seriadas, com meta de ferritina entre 50–100 µg/L. Em casos de intolerância ou refratariedade, indicam-se quelantes de ferro ou eritrocitaférese (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20542038/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15175440/). Veja mais em "Hemocromatose Hereditária: Diagnóstico e Investigação".

Causas mais raras de sobrecarga primária de ferro incluem a aceruloplasminemia e a atransferrinemia, condições associadas a defeitos no transporte e na oxidação do ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672840/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346296/).

Causas secundárias

As principais causas secundárias de sobrecarga de ferro incluem sobrecarga transfusional, com risco aumentado após 10 a 20 transfusões, suplementação excessiva de ferro e anemias com eritropoiese ineficaz, como as talassemias, as anemias sideroblásticas e os síndromes mielodisplásicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9460811/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17679019/). Veja mais em "Investigação de Anemia".

Hepatopatias crônicas e porfiria cutânea tarda também são causas de acúmulo de ferro. Nas hepatopatias, a sobrecarga pode ocorrer mesmo na ausência de hemocromatose, devido à redução da síntese de hepcidina e de transferrina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27332079/). Na porfiria cutânea tarda, a deposição hepática de ferro, por etiologias diversas, inibe a uroporfirinogênio descarboxilase, levando ao acúmulo de porfirinas e ao surgimento de lesões bolhosas em áreas fotoexpostas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39644053/).

Hiperferritinemia sem sobrecarga de ferro

Pacientes com níveis elevados de ferritina, porém sem alteração no índice de saturação de transferrina (IST), devem ser investigados por outras causas não relacionadas à sobrecarga de ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41543274/). Nesse contexto, o aumento de ferritina pode estar relacionado a principalmente 4 grupos de doenças:

Doenças hepáticas e metabólicas: etilismo, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), diabetes mellitus, síndrome metabólica.
Lesão celular: lesão hepática aguda e anemia hemolítica.
Inflamação: infecções, doenças autoimunes ou inflamatórias, neoplasias, doença renal crônica e linfohistiocitose hemofagocítica.
Miscelânea: doença de Gaucher, porfiria cutânea tarda, hiperferritinemia benigna.

A investigação etiológica deve ser realizada conforme os demais achados clínicos e queixas do paciente. Uma outra forma de estruturar a avaliação é considerar as causas mais frequentes nos contextos ambulatoriais e hospitalares.

Hiperferritinemia em paciente ambulatorial

Nesse cenário, a ferritina é comumente solicitada para investigação de anemia, de doença hepática crônica ou de doença autoimune ou autoinflamatória.

Em séries de casos de pacientes encaminhados para ambulatórios de especialidade com ferritina aumentada, as causas mais comuns eram MASLD e doença hepática alcóolica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16858498/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033846/). Uma ressalva é que esses estudos não excluíram pacientes com aumento da saturação de transferrina, e a hemocromatose foi uma das etiologias identificadas.

Infecções crônicas, como HIV, hepatite C e hepatite B, estão associadas ao aumento de ferritina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24912540/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33184464/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25419642/). Neoplasias também podem aumentar os níveis de ferritina. Um estudo com 1,3 milhão de pacientes que realizaram exame de ferritina identificou uma associação entre o aumento da ferritina e o diagnóstico de neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39445830/). Nesse estudo, as neoplasias hematológicas, pulmonares e hepatobiliares foram as mais frequentemente associadas.

Dentre as doenças autoimunes e autoinflamatórias, a doença de Still do adulto é uma rara doença autoinflamatória associada a elevação da ferritina. É caracterizada por episódios de febre, artrite ou artralgia, rash maculopapular associado à febre, leucocitose com neutrofilia e ferritina elevada, com 30 a 97% dos pacientes apresentando ferritina > 1000 µg/L, dependendo da série de casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34175791/).

O consumo de álcool também pode elevar os níveis de ferritina sérica, mesmo em doses leves. A relação parece maior em pacientes com uso crônico do que em aqueles com episódios de libação e pode melhorar durante a abstenção. Hiperferritinemia ocorre em até 70% dos etilistas, e o uso regular pode elevar os níveis de ferritina em até 50% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1686373/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11505030/). A abstinência promove a redução rápida dos níveis séricos e recomenda-se repetir a dosagem após 2–4 semanas para avaliação adequada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9836113/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346296/).

A síndrome hereditária de hiperferritinemia associada à catarata é uma rara doença autossômica dominante, caracterizada por níveis elevados de ferritina ( > 1000 µg/L), início de catarata bilateral na infância, na ausência de sobrecarga de ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41300832/). Essa condição é também descrita como “hiperferritinemia benigna”, pois, apesar dos altos títulos de ferritina, seu tratamento não inclui o uso de flebotomias ou quelantes de ferro, apenas a correção cirúrgica das cataratas.

Hiperferritinemia em paciente hospitalizado

No paciente hospitalizado, a hiperferritinemia é frequentemente devida a múltiplas etiologias. Em um estudo com 1400 pessoas, 41% apresentavam múltiplas causas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29914346/). As causas mais prevalentes foram infecções, neoplasias, disfunção hepática e renal. Esses achados são similares aos de outros estudos observacionais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34067164/).

Nesses pacientes, destacam-se causas diferentes das do paciente ambulatorial. Lesão hepática aguda, anemia hemolítica e infecções graves, como sepse, estão associadas ao aumento de ferritina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34067164/). A ferritina eleva-se por liberação decorrente de apoptose celular, especialmente na injúria hepática, pois o fígado constitui um importante reservatório de ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549403/). Em hepatites agudas ou em insuficiência hepática aguda, valores superiores a 10.000 µg/L são frequentes e podem estar relacionados à gravidade do quadro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24623996/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36143085/). A doença hepática gordurosa, manifestação da síndrome metabólica que afeta 20–30% dos adultos em países desenvolvidos, associa-se à hiperferritinemia em cerca de 30% dos casos, mas não em níveis tão elevados quanto nos casos de lesões hepáticas agudas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23703888/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15565570/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31330553/).

Além de estar armazenada no fígado, a ferritina é um reagente de fase aguda e eleva-se em quadros inflamatórios sistêmicos e infecções, tanto pelo maior estímulo de produção mediado por citocinas, quanto por liberação celular durante apoptose celular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346296/ ,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491119/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17348034/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11986201/). Em uma série de casos sobre pacientes hospitalizados com ferritina muito elevada (> 5000 µg/L), a condição mais comum dos pacientes era infecção grave ou sepse (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36143085/). No contexto inflamatório, apresenta valor prognóstico e correlação linear entre níveis elevados e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35170511/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39527922/).

Pacientes com anemia hemolítica podem apresentar aumento de ferritina por excesso de transfusões, pelo estado inflamatório crônico e, em casos de anemias crônicas, pelo excesso de ferro absorvido no trato gastrointestinal, decorrente da supressão de hepcidina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31649559/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30828802/).

Causas de ferritina muito elevada

Os valores de corte da hiperferritinemia extrema variam de > 2.000 µg/L a > 10.000 µg/L (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29855115/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27247369/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36143085/). Em adultos, associa-se quadros graves de disfunção orgânica infecções e malignidades, mas condições menos prevalentes, como linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) e doenças autoinflamatórias, como a doença de Still do adulto, devem integrar o diagnóstico diferencial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25573993/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672840/).

Um estudo publicado na revista Blood com 113 adultos com ferritina > 50.000 µg/L identificou como principais causas a insuficiência renal (65%), lesão hepática (54%), infecções (46%) e neoplasias hematológicas (32%), seguidas por doenças inflamatórias/reumatológicas (18%), LHH (17%) e sobrecarga de ferro (12%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25573993/).

A presença de hiperferritinemia extrema no paciente grave pode estar associada ao diagnóstico de LHH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39908433/). Caracterizada como uma síndrome inflamatória semelhante à sepse, a LHH, ou síndrome hematofagocítica, pode apresentar febre, hepatoesplenomegalia, citopenias e aumento de ferritina. Sua forma mais comum no adulto é secundária a infecções sistêmicas, malignidades, pós-transplante ou doenças autoimunes e apresenta alta mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39908433/).

O diagnóstico de LHH é desafiador e é realizado por meio do uso de ferramentas de probabilidade diagnóstica. O HLH-2004, revisado em 2024, foi elaborado para o diagnóstico da LHH primária (forma familiar), mas também é utilizado na avaliação do paciente adulto com suspeita de LHH. O paciente deve apresentar cinco dos sete critérios revisados para concluir o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39607714/). O HScore também pode ser utilizado, e seu resultado é apresentado como a probabilidade do paciente apresentar LHH.

Ambas as ferramentas apresentam boa acurácia diagnóstica em pacientes graves. A presença de quatro critérios do HLH-2004 possui sensibilidade de 95% e especificidade de 93,6% (razão de verossimilhança positiva de 14,8 e negativa de 0,5) enquanto um resultado de 168 no HScore possui sensibilidade próxima a 100% e especificidade de 94,1% (razão de verossimilhança positiva de 17 e negativa de 0,01) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32448380/).

No entanto, as sociedades europeias e americanas de reumatologia enfatizam que, apesar do elevado valor de acurácia diagnóstica, ambas as ferramentas perdem seu poder de discriminação em contextos confundidores, como em pacientes com linfomas ou sepse (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37487610/).

Em casos de suspeita diagnóstica de LHH secundária, deve-se investigar possíveis desencadeadores da doença e considerar o tratamento com imunossupressão (etoposídeo) e corticoide em altas doses (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39908433/). O uso de inibidores de interleucina 1, interferon-γ e imunoglobulina endovenosa também pode ser indicado.