SAF: manifestações, anticorpos e critérios de 2023

Os critérios para classificação da síndrome do anticorpo antifosfolípide foram atualizados em 2023 a partir de uma publicação conjunta do American College of Rheumatology (ACR) e da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) [1]. Essa trombofilia tem aspectos únicos, com implicações no diagnóstico e manejo. Este tópico revisa os novos critérios classificatórios e a interpretação dos anticorpos antifosfolípides.

O Guia já abordou o tema em "Anticoagulação na Síndrome Antifosfolípide".

Definição e tipos

A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada por:

Manifestações características, principalmente trombose venosa, arterial ou de pequenos vasos e morbidade obstétrica.
Testes para anticorpos antifosfolipídes persistentemente positivos.

A positividade isolada dos testes para anticorpos antifosfolípides, sem um quadro compatível, não é suficiente para o diagnóstico.

SAF primária e secundária

SAF pode ocorrer isoladamente (primária) ou associada a uma condição (secundária), mais comumente o lúpus eritematoso sistêmico (LES). O tratamento antitrombótico de SAF primária e secundária é similar.

A forma primária parece ser ligeiramente mais comum que a secundária [2,3]. Existe variabilidade conforme o centro e alguns estudos nacionais descrevem proporções diferentes [4,5].

LES é a causa mais frequente de SAF secundária, bem à frente de todas as outras [3,6,7]. A SAF piora o prognóstico do LES e dificulta a interpretação de algumas manifestações que podem ocorrer por ambas as doenças (como plaquetopenia, sintomas neurológicos e disfunção renal) [8-10]. Outras doenças autoimunes também podem se associar à SAF.

SAF trombótica e obstétrica

A doença pode receber os rótulos de SAF obstétrica ou trombótica conforme a manifestação clínica dominante. Algumas pacientes têm ambas as manifestações, obstétricas e trombóticas. A incidência de eventos trombóticos futuros é maior em pacientes com SAF trombótica do que em pacientes com SAF obstétrica isolada, mas as pacientes com SAF obstétrica têm risco maior que a população geral [11-14].

Pacientes com SAF obstétrica sem eventos trombóticos recebem durante a gravidez heparina de baixo peso molecular (como enoxaparina) e ácido acetilsalicílico em baixa dose. A profilaxia com heparina persiste por pelo menos seis semanas após o parto, mas mulheres com SAF obstétrica isolada habitualmente não recebem anticoagulação de longo prazo [15,16].

SAF catastrófica

Forma de SAF ameaçadora à vida que ocorre em torno de 1% dos pacientes [17,18]. Pode ser a primeira manifestação de SAF. É caracterizada por trombose de vários sítios, incluindo microvascular, e disfunção de múltiplos órgãos. Muitos casos são desencadeados por algum gatilho, como infecções (mais comum), cirurgias, gravidez, retirada da anticoagulação ou atividade lúpica [19-21].

Os critérios mais utilizados para caracterizar um quadro como SAF catastrófica são os do consenso de 2003 [22]:

Envolvimento de três ou mais órgãos.
Desenvolvimento de manifestações simultaneamente ou em menos de uma semana.
Confirmação histológica de oclusão de pequenos vasos em pelo menos um tecido.
Presença de anticorpos antifosfolipídicos.

Esses critérios guiam o diagnóstico, mas, quando a suspeita é alta, o tratamento deve ser iniciado mesmo se não forem atingidos. O diagnóstico é considerado definitivo quando todos os itens estão presentes. A presença de apenas três ou um critério parcialmente atingido pode caracterizar um quadro como provável. O diagnóstico de SAF catastrófica é relevante porque esses pacientes costumam ser tratados com terapia tripla, envolvendo anticoagulação, corticoides em altas doses e imunoglobulina ou plasmaférese [23].

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Manifestações clínicas

A SAF é caracterizada por três tipos de manifestações:

Tromboses venosas e arteriais macrovasculares.
Complicações gestacionais.
Manifestações microvasculares e/ou não trombóticas.

Tromboses arteriais e venosas

A trombose venosa profunda de membros inferiores é a manifestação mais comum de SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11953980/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671788/). Sítios atípicos podem ser acometidos, como veias renais, seios venosos cerebrais e veia porta. Uma pista clínica é a recorrência da trombose a despeito do uso de anticoagulantes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12020188/). Veja mais em "Investigação de Trombofilias".

A forma mais frequente de trombose arterial na SAF é um AVC ou AIT (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11953980/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671788/). SAF deve ser considerada especialmente em pacientes com menos de 50 anos e/ou sem fatores de risco para eventos arteriais. Tromboses de artérias coronárias, renais e esplâncnicas também podem ocorrer.

Complicações obstétricas

As manifestações obstétricas mais relevantes são perdas gestacionais recorrentes, óbito fetal e complicações de disfunção placentária. As complicações de disfunção placentária envolvem especificamente restrição do crescimento fetal, prematuridade e pré-eclâmpsia grave e/ou precoce (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39174149/).

Em relação ao novo critério classificatório de 2023, qualquer manifestação do domínio 4 deve levar à consideração de SAF como hipótese (veja mais em ‘Critérios classificatórios ACR/EULAR de 2023’).

Outras manifestações

Doença valvar é a manifestação cardíaca mais comum de SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23456852/). O acometimento pode resultar em espessamento ou nódulos valvares, afetando mais comumente as valvas mitral e aórtica. A consequência mais comum é a insuficiência valvar. Essa manifestação entrou no critério de 2023.

Livedo reticular e racemoso são as manifestações cutâneas mais frequentes e podem sugerir o diagnóstico em um contexto adequado. O livedo racemoso está mais associado, apesar de existir certa variabilidade com a aplicação do termo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17143977/). Vasculopatia livedoide também é uma manifestação cutânea associada.

Além de tromboses de vasos renais maiores, a SAF pode ocasionar uma manifestação conhecida como nefropatia antifosfolípide (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40429322/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37399462/). Os achados de biópsia são similares às microangiopatias trombóticas. A apresentação clínica envolve hipertensão, hematúria, proteinúria (variando de leve até níveis nefróticos) e disfunção renal, mas pode ser pouco sintomática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27555120/).

Trombocitopenia inexplicada, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e testes sorológicos falso-positivos para sífilis (VDRL ou RPR) são manifestações laboratoriais típicas de SAF. Anemia hemolítica, imune e não imune, também é descrita como manifestação ou em associação a SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36866678/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25641203/).

Duas manifestações hemorrágicas descritas na SAF são hemorragia alveolar e hemorragia adrenal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493005/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40056479/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37722463/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40873581/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38244823/). A hemorragia adrenal ocorre por trombose da drenagem venosa, infarto e hemorragia secundária, muitas vezes bilateral e com risco de insuficiência adrenal. Já a hemorragia alveolar se desenvolve por acometimento microvascular pulmonar com mecanismos inflamatórios e/ou trombóticos, com maior risco nos pacientes com SAF catastrófica.

Anticorpos antifosfolípides

O painel laboratorial para anticorpos antifosfolípides envolve três testes:

Pesquisa de anticoagulante lúpico.
Anticardiolipina IgM e IgG.
Anti-β2-glicoproteína-I IgM e IgG.

Todos esses exames devem ser solicitados na suspeita de SAF.

A persistência dos exames positivos é central para o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7831653/). Por isso, os testes devem ser realizados em duas ou mais ocasiões. A positividade é considerada persistente quando existem duas dosagens positivas com intervalo mínimo de 12 semanas entre elas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11836658/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337583/).

Várias condições podem causar positividade dos anticorpos antifosfolípides, como infecções, neoplasias e drogas (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295729/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35114404/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3130214/). Em casos de positividade dos anticorpos sem repercussão clínica, a descrição mais comum é de baixos títulos, sem positividade dos outros anticorpos e muitas vezes de maneira transitória. A exigência de persistência da positividade dos anticorpos para o diagnóstico auxilia na distinção desses casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36202304/).

[tabela id=1850 index=1]

O perfil de positividade determina grupos com riscos distintos. A positividade nos três testes para anticorpos antifosfolípides está associada a um alto risco de eventos trombóticos e gestacionais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30079628/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23025466/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25164304/). O anticoagulante lúpico é o exame com maior associação com eventos trombóticos isoladamente. Sua presença está associada a seis vezes mais chances de trombose venosa e 3,5 vezes mais chances de trombose arterial. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24418303/). Em contraste, títulos baixos e positividade isolada de IgM têm uma associação mais fraca com eventos trombóticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519058/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27279342/).

Anticoagulante lúpico

A pesquisa de anticoagulante lúpico é um ensaio funcional de coagulação realizado em três etapas. Esse teste não é uma dosagem direta de autoanticorpo. O exame indica a presença de anticorpos antifosfolípides pelo prolongamento de testes de coagulação dependentes de fosfolípides.

A pesquisa de anticoagulante lúpico está sujeita a vários erros analíticos. Anticoagulantes, seja heparina, varfarina ou anticoagulantes orais diretos, podem gerar resultados falsos positivos e negativos. Sempre que possível, deve-se evitar realizar esse teste em vigência de anticoagulação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39510414/). Outras situações podem interferir no resultado do exame, como fase aguda do evento trombótico, estados inflamatórios e gravidez (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28196919/). Nesses cenários, o exame deve ser interpretado com cautela e idealmente repetido após afastamento desses fatores.

Anticardiolipina (aCL) e anti-β2-glicoproteína-I (aβ2GPI)

São autoanticorpos que devem ser preferencialmente detectados através do método ELISA, em ensaios padronizados. Os testes não são afetados pelo uso de anticoagulantes. Títulos moderados a altos (≥ 40 U) correlacionam-se melhor com eventos clínicos do que títulos baixos. A presença de IgG também está mais fortemente associada a eventos clínicos quando comparada à IgM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39510414/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30079628/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519058/).

Critérios classificatórios ACR/EULAR de 2023

Os critérios classificatórios de SAF da ACR/EULAR de 2023 foram desenvolvidos para aplicação em pesquisa, priorizando a especificidade. Eles não devem substituir o julgamento clínico no diagnóstico, mas são úteis por elencarem manifestações possíveis e ponderarem cada achado conforme a força da associação com SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37635643/).

A nova ferramenta introduz um critério de entrada: pelo menos um critério clínico documentado e um teste positivo para anticorpos antifosfolípides em até 3 anos do evento clínico. Em seguida, aplica-se um sistema de pontuação com 6 domínios clínicos e 2 domínios laboratoriais. A classificação como SAF exige ≥ 3 pontos no conjunto clínico e ≥ 3 pontos no conjunto laboratorial. Dentro de cada domínio, deve-se contar apenas o item de maior peso. Um achado não deve ser pontuado se houver explicação mais provável que SAF (figura 1).

[tabela id=1851 index=2]

Nos critérios anteriores de Sapporo/Sydney de 2006, exigia-se um critério clínico e um critério laboratorial, ambos com pesos equivalentes e considerando somente eventos trombóticos e obstétricos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/). O novo critério incorpora em domínios específicos as manifestações microvasculares, valvares e hematológicas, e separa os eventos trombóticos conforme o risco para tromboembolismo venoso e doença cardiovascular (tabela 2).

[tabela id=1852 index=3]

Os critérios de 2023 são mais restritivos em relação à morbidade gestacional. Pré-eclâmpsia com características graves e/ou insuficiência placentária grave antes de 34 semanas tem maior relevância, enquanto perdas fetais precoces passaram a ter peso menor.

Nos domínios laboratoriais, o novo sistema hierarquiza os resultados. Anticoagulante lúpico persistente e anticorpos IgG em títulos moderados a altos recebem maior pontuação, enquanto IgM isolada ou um único teste positivo de anticoagulante lúpico recebem peso menor.

Os novos critérios têm maior especificidade. No estudo original de validação, os critérios de 2023 apresentaram 99% de especificidade e 84% de sensibilidade, contra 86% e 99% dos critérios de Sapporo/Sydney, respectivamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37635643/). A direção do efeito se manteve em uma validação externa, com maior especificidade global, perda de sensibilidade no subgrupo obstétrico e melhor sensibilidade em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, manifestações microvasculares, doença valvar e trombocitopenia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38462219/).

Na prática clínica, o diagnóstico de SAF é possível sem atender aos novos critérios de classificação. Isso é válido especialmente para pacientes com SAF obstétrica, perfil de alto risco para TEV e/ou risco cardiovascular e portadores de anticorpos IgM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41797084/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40249055/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39689033/).