MSSA: cefazolina vs penicilina antiestafilocócica

O melhor tratamento para infecções por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) é debatido. O estudo CloCeBa, publicado no Lancet em novembro de 2025, foi o primeiro estudo randomizado a comparar diretamente cefazolina e cloxacilina no tratamento de bacteremia por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) [1]. Esse tópico aborda o estudo e suas implicações.

Qual é o melhor tratamento para Staphylococcus aureus sensível à meticilina?

Os Staphylococcus aureus se dividem em dois principais grupos, conforme o teste de sensibilidade a antibióticos:

S. aureus sensível à meticilina (MSSA): também chamado de sensível à oxacilina ou oxa-S. São sensíveis a todas as cefalosporinas, carbapenêmicos, penicilinas com inibidores de beta-lactamase e penicilinas antiestafilocócicas, como oxacilina.
S. aureus resistente à meticilina (MRSA): também chamado de resistente à oxacilina ou oxa-R. São resistentes a todos os beta-lactâmicos (penicilinas, carbapenêmicos e cefalosporinas de primeira a quarta geração), exceto as cefalosporinas de quinta geração. O tratamento pode ser feito com vancomicina, teicoplanina, linezolida, daptomicina e ceftarolina. Veja mais em "Staphylococcus aureus Resistente à Meticilina (MRSA) e Vancomicina".

Por muito tempo, os antibióticos de escolha para tratamento de infecções graves por MSSA foram as penicilinas antiestafilocócicas. Nesse grupo está a oxacilina, disponível e comumente utilizada no Brasil. Outras penicilinas antiestafilocócicas são a nafcilina, dicloxacilina, cloxacilina e flucloxacilina, disponíveis em outros países. Essa preferência é mais evidente nas diretrizes antigas de endocardite [2-4]. Já a diretriz de endocardite infecciosa da European Society of Cardiology (ESC) de 2023 coloca a cefazolina ao lado da (flu)cloxacillina como opção, refletindo estudos mais recentes (tabela 1) [5].

Estudos observacionais comparando as penicilinas antiestafilocócicas com cefazolina sugerem que a mortalidade é similar ou menor com o uso de cefazolina em infecções como bacteremia [6-8]. Além disso, a taxa de eventos adversos parece ser menor com cefazolina, com destaque para menor ocorrência de injúria renal e de suspensão de tratamento por efeito adverso [9].

Por outro lado, o efeito inóculo e a baixa penetração no sistema nervoso central são utilizados como argumento contra a cefazolina:

Efeito inóculo: alguns S. aureus produzem uma beta-lactamase com capacidade de inibir cefazolina, mas em quantidades ineficazes. Quando há um número grande de bactérias (grande inóculo), a produção coletiva aumenta a chance de inativar a cefazolina. Isso é visto como um aumento da concentração inibitória mínima para cefazolina quando testada contra um inóculo bacteriano alto. A ocorrência desse efeito está relacionada à presença do gene BlaZ [10]. Contudo, a relevância clínica do fenômeno é incerta. Diversos estudos clínicos sugerem eficácia similar ou superior da cefazolina em relação às penicilinas antiestafilocócicas [11-13].
Penetração em sistema nervoso central (SNC): a recomendação de não utilizar cefazolina em infecções de SNC se origina de relatos antigos de falha com cefalotina, outra cefalosporina de primeira geração, e estudos farmacocinéticos [14-16]. Estudos mais recentes sugerem que a penetração da cefazolina no SNC é superior à das penicilinas antiestafilocócicas e dados observacionais pequenos sugerem eficácia similar com uso de cefazolina [17-19].

Comparação com outros antibióticos

Estudos observacionais sugerem que o uso de vancomicina em pacientes com MSSA está associado a maior mortalidade se comparado a penicilinas antiestafilocócicas [20,21]. A vancomicina pode ser utilizada no tratamento inicial empírico quando há suspeita de S. aureus, contanto que seja modificada assim que identificado um MSSA [22].

Em relação a outras cefalosporinas, como ceftriaxona e cefuroxima, os dados são conflitantes. Alguns estudos indicam maior mortalidade ou falha com uso de outras cefalosporinas, como ceftriaxona, mas outros sugerem eficácia similar [23-26].

Registre-se e ganhe 2 tópicos gratuitos da sua preferência!

Se você já é um membro do Guia TdC, faça o Login. Faça o login e conheça o Guia!

Veja o que o Guia TdC te oferece:

O Guia TdC é uma biblioteca de estudos bem selecionados resumidos em texto e em áudio, juntamente com todas as referências utilizadas. Tudo isso por um preço super acessível.
Receba semanalmente as últimas recomendações e novidades com impacto direto na prática diária.
Junte-se aos mais de 8.000 assinantes e atualize-se sem esforço.

Use o cupom TDC30 e assine!

Quero mais amostra grátis FAQ

Estudo CloCeBa

O CloCeBa foi um ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico, de não inferioridade, feito em 21 hospitais da França (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41115439/). Os pesquisadores compararam cefazolina e cloxacilina para tratamento de bacteremia por MSSA.

Critérios de inclusão: pacientes ≥ 18 anos, hospitalizados, com hemocultura positiva para MSSA. Os pacientes eram elegíveis se tivessem iniciado antibiótico ativo contra MSSA nas 72 horas anteriores à randomização.
Critérios de exclusão: os principais foram implante vascular, abscesso cerebral, meningite ou sinais clínicos sugestivos de AVC e insuficiência renal estágio 4 (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min).
Intervenção: os participantes foram randomizados para receber cefazolina 25 a 50 mg/kg de 8/8 horas (máximo de 6 g ao dia) ou cloxacilina 25 a 50 mg/kg a cada 4 ou 6 horas, em dose diária total de 8 a 12 g.
Desfecho primário: sucesso terapêutico, definido como um desfecho composto com os seguintes componentes: sucesso bacteriológico sem recidiva em 90 dias, sucesso clínico em 90 dias e sobrevida em 90 dias. Sucesso bacteriológico era confirmado se a hemocultura coletada no terceiro dia fosse negativa (no caso de endocardite, a hemocultura do quinto dia era considerada). Recidiva foi definida como nova hemocultura positiva com mesmo perfil de sensibilidade em paciente já com sucesso bacteriológico. Sucesso clínico é definido como resolução dos sinais e sintomas de infecção.
Desfechos secundários: sucesso clínico em 7 dias e taxas de eventos adversos.

Foram randomizados 315 pacientes, mas a análise de eficácia incluiu 292, 146 em cada grupo. As principais infecções incluíam bacteremia sem foco definido (30% nos dois grupos), infecção de cateter (37% e 36%), infecção de pele e partes moles (18% e 25%) e infecções articulares (21% e 28%) (tabela 2). Endocardite estava presente em 14 participantes. Dentre as comorbidades dos pacientes, as mais comuns foram diabetes, doença arterial periférica, imunossupressão e neoplasia.

Desfecho primário: o desfecho primário ocorreu em 109 (75%) dos pacientes do grupo cefazolina e em 108 (74%) do grupo cloxacilina (95% IC –11 a 9), atingindo os critérios de não inferioridade tanto na análise por intenção de tratar quanto por protocolo. A margem de não inferioridade era de 12%. A sobrevida em 90 dias foi idêntica entre os grupos (92% em ambos).
Outros resultados: a não inferioridade não foi demonstrada no subgrupo de pacientes infectados por cepas portadoras do alelo blaZ tipo A, associado ao efeito inóculo. Dos 29 pacientes com o alelo blaZ do grupo cefazolina, 19 atingiram o desfecho primário, comparados com 21 de 27 pacientes do grupo cloxacilina. Essa é uma análise de subgrupo e exploratória, com imprecisões. Na avaliação de desfechos secundários, sucesso clínico no sétimo dia foi similar nos pacientes com ou sem o alelo blaZ.
Segurança: eventos adversos graves ao final do tratamento foram maiores no grupo cloxacilina (27%) em comparação com cefazolina (15%). Dentre os efeitos adversos, há um destaque para lesão renal aguda, que foi mais comum no grupo cloxacilina (12%) em comparação com cefazolina (1%).

[tabela id=1854 index=2]

Perspectivas

Esse é o primeiro estudo randomizado publicado que compara a cefazolina com uma penicilina antiestafilocócica. Outro estudo comparando cefazolina e flucloxacilina, o SNAP trial, foi apresentado no congresso europeu de infectologia (ESCMID Global 2025), mas ainda não foi publicado. Segundo dados apresentados em congresso, 1341 pacientes com bacteremia por MSSA foram randomizados. Os resultados apresentados também indicaram a não inferioridade da cefazolina em relação à flucloxacilina para mortalidade em 90 dias. Também houve aumento de disfunção renal no grupo flucloxacilina.

Considerando a maior taxa de eventos adversos das penicilinas antiestafilocócicas (incluindo oxacilina), especialmente disfunção renal, é razoável utilizar a cefazolina como opção preferencial para pacientes com bacteremia por MSSA. É possível que novas diretrizes incorporem a preferência por cefazolina nos próximos anos. Outra vantagem da cefazolina é a posologia, a cada 8 horas, comparado com a oxacilina, a cada 4 horas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29437617/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40349971/). Estudos de farmacocinética indicam que a cefazolina pode ser feita apenas em dias de diálise nos pacientes em hemodiálise intermitente crônica (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39255245/).

Por último, algumas dúvidas podem surgir dessa conclusão:

Os dados podem ser extrapolados para a oxacilina, disponível no Brasil? Sim, de maneira indireta. Nenhum dos estudos randomizados utilizou a oxacilina, mas o medicamento é semelhante à flucloxacilina e à cloxacilina em termos farmacológicos. Além disso, uma revisão sistemática e meta-análise de 2025, antes da publicação do CloCeBa, comparando cefazolina com penicilinas antiestafilocócicas (incluindo oxacilina), já sugere que a cefazolina é similar ou superior a esse grupo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40349971/). Esse resultado é parecido com o encontrado com a flucloxacilina e cloxacilina.
Como interpretar a não inferioridade não ter sido verificada em cepas com risco de efeito inóculo? Conclusões de uma análise de subgrupo são limitadas. A evidência atual, incluindo estudos observacionais e randomizados, favorece a cefazolina. O volume de dados gerado pelo SNAP trial poderá permitir análises melhores para avaliar se existe relevância clínica desse efeito. Com a evidência disponível hoje, esses achados não parecem suficientes para contraindicar a cefazolina com base na possibilidade do efeito inóculo.
Como tratar infecções do SNC, já que foram excluídas do estudo? O estudo não responde à questão das infecções do SNC. Por outro lado, o conceito de que a cefazolina não penetra no SNC está desalinhado com evidências recentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35111872/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32437956/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30420481/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36521869/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40391958/). Há dados pequenos sugerindo que altas doses, especialmente em infusão contínua, podem atingir concentrações terapêuticas no líquor. Ainda assim, a evidência disponível é insuficiente para definir a cefazolina como tratamento padrão nesses casos.